苯丙(a)蒽的毒性研究進展

敬海明，李國君，寧鈞宇

(1.北京市疾病預防控制中心/北京市預防醫學研究中心食物中毒診斷溯源技術北京市重點實驗室，北京 100013；2.首都醫科大學公共衛生學院，北京 100069)

健康風險評估的一個重要過程是危害識別，而危害識別的重要手段，即毒理學數據資料的收集與整合，是通過毒理學數據的系統文獻檢索及綜述來實現的。本文即以苯丙(a)蒽[benz(a)anthracene，BaA]的健康風險評估為目的，對BaA的毒理學數據進行系統文獻檢索并予以綜述。

本研究所采用的系統文獻檢索策略是：首先在美國國立醫學圖書館的毒理學數據網絡庫(TOXNET)中以Benz(a)anthracene為關鍵詞檢索其所納入的所有數據庫，主要包括危害物質數據庫、美國環境保護署(U.S. environmental protection agency，USEPA) 的綜合風險信息系統(integrated risk information system，IRIS)、國際化學品安全規劃署(international program on chemical safety，IPCS)、國際癌癥研究機構(international agency for research on cancer，IARC)和美國國家毒理學計劃(U.S. national toxicology program，USNTP)等，檢索所有關于BaA 的毒理學數據，包含致癌性和非致癌性相關資料；再在PubMed、萬方、知網等站點檢索BaA相關文獻進行毒理學數據的補充，整合兩部分數據資料后，根據致癌性、遺傳毒性、生態毒性、人群資料及其他毒性進行分類、篩選與總結。

1 致癌性

目前國際上各研究機構對于BaA的致癌性有著較為統一的認識，均認為BaA 對人可能致癌或者很可能致癌。USEPA依據BaA充足的動物致癌實驗數據以及較少的人群資料將其歸類為B2，即很可能對人致癌。IARC綜合評價其為2B 類，即可能對人致癌。美國政府工作衛生閾限值(threshold limit values，TLVs)與生物暴露指標(biological exposure indices，BEIs)大會將其歸類為A2，懷疑對人致癌。NTP對BaA 的致癌性表述為有理由推測BaA對人致癌。

1.1 體內研究

BaA的體內動物實驗致癌性數據較為豐富。Helmes等根據多年的實驗室研究結果，認為BaA 對實驗動物具有致癌性。IARC收錄的1972年至今的BaA體內動物實驗致癌性數據如表1所示，BaA 可通過灌胃、皮膚、注射等多種暴露途徑誘發大、小鼠發生腫瘤，并且腫瘤類型多樣性，表現為前胃乳頭狀瘤、肺腺瘤/癌、肝癌、肉瘤等，惡性程度較高，說明BaA的致癌性風險較大。另外，Kummer 等研究發現，新生大鼠第1～14 天連續注射BaA(0.1、1.0、5.0、10.0 mg/kg)，第23天時處死動物并進行組織學觀察，發現卵巢中的卵泡囊腫及非閉鎖卵泡增加，并可見較低程度的顆粒細胞凋亡。

表1 BaA的體內動物實驗致癌性數據統計表

1.2 體外研究

BaA 致癌性的體外研究數據有限且多為間接證據，如BaA以蜂蠟彈丸的形式，植入離體培養的大鼠氣管后，可引起柱狀上皮超微結構改變以及杯狀細胞增生/化生。Kahng等檢測了BaA誘導下離體培養的人前列腺良性增生組織中芳烴羥化酶的活性，結果發現與對照組相比增加了14～150倍，提示前列腺對環境PAHs致癌物敏感。同樣，Abe等也研究發現BaA可誘導人類肝細胞產生芳烴羥化酶。Gurtoo 等報道BaA 作用于體外培養的外周血單核細胞，可引起其中的成淋巴細胞比例升高。

2 遺傳毒性

BaA的遺傳毒性數據有限，主要集中于體外研究，如Ames試驗、體外哺乳動物細胞染色體畸變試驗與

TK

基因突變試驗等。BaA 可引起鼠傷寒沙門氏菌TA98 與TA100 的Ames 試驗結果陽性，可引起倉鼠肺細胞V79染色體畸變(-S9)以及小鼠淋巴溜細胞L5178Y的

TK

基因突變，見表2。

表2 BaA的遺傳毒性數據比較

3 生態毒性

生態毒性的評估方法和指標主要是通過水生生物和陸生動物等的毒性試驗，即以半數致死濃度/半數效應濃度(lethal concentration 50/effective concentration 50，LC/EC)等急性毒性指標、生物可降解性、生物富集系統等累積效應表征為主。Brausch等用成年的北美洲鵪鶉進行BaA急性毒性、亞急性毒性(8 d)以及亞慢性毒性(60 d)研究，結果發現：2 g/kg 的BaA作用于鵪鶉未見急性毒性；以功能性酶代謝活性為指標，亞急性毒性試驗顯示2 g/kg 的BaA喂飼鵪鶉5 d后腎臟7-乙氧基異吩惡唑脫乙基酶(ethoxyresorufin O-deeththylase，EROD)的活性顯著增加，而10 與100 mg/kg 劑量組在染毒結束后恢復3 d時，肝臟EROD 與五氧基異噁唑O-脫乙基酶(pentoxyresorufin O-deethylase，PROD)活性顯著增加；亞慢性毒性試驗顯示0.1～10 mg/kg 的BaA可使腎臟與骯臟中的EROD與PROD均顯著升高。Le Bihanic 等通過多種毒理學終點研究了BaA 對日本青鳉的毒性效應，將青鳉胚胎暴露于不同BaA 濃度(0.9～12 μg/g)的孵化環境后發現：BaA可引起青鳉心動過速、肝臟組織中細胞色素P450 1A(CYP1A)活性增加、顱面畸形以及DNA 損傷等，計算得到的BaA 對青鳉早期生命階段的最低有影響濃度(lowest test and observed effect concentration， LOEC)為 0.92 μg/g。BaA 可減緩海水中長腕幼蟲的生長發育。Fox 等研究發現BaA可在小蝦中富集，并且新蛻皮小蝦最多，體內分布也具有組織特異性，從多到少依次為消化道(胃腸)、肝胰腺、頭胸部及腹腔，但是這種富集性是可被逆轉的，當移入新鮮海水中時體內富集的BaA 會很快被排出，第7 天時可減少約80%。Trucco 等計算得到了BaA 對蚤狀溞的半數致死濃度為5 μg/L。Lee等通過食物伴飼BaA于沙蠶后發現，沙蠶腸勻漿的混合功能加氧酶與細胞色素P450均增加。以反映光合作用參數的葉綠素a 熒光瞬值為檢測指標，Ben Othman 等研究了BaA對于7種海洋藻類的毒性效應，并計算得到了短期(24 h)毒效應的LOEC為186 μg/L。

Verschueren通過研究得到了BaA對蚤狀溞(甲殼崗動物)的LC為 0.01 mg/L。Altenburger 等研究計算出 BaA(靜態河水，水溫28 ℃，pH=6.9)對多泡小球藻(綠藻類，75 000個/mL)品系21115的EC為0.06 μmol/L。Brausch等研究計算得到BaA(靜態河水，25 ℃，pH=7.9～8.3，硬度為80～100 mg/L，堿度為57～64 mg/L)對大型蚤(水蚤)的LC為97.5 μg/L。

4 人群資料

BaA 是環境PAHs 的重要組成成分。監測數據表明，一般人群主要通過空氣吸入、食物與水的攝入以及吸煙等方式暴露于BaA，而BaA 的職業性暴露主要以呼吸與皮膚直接接觸為主。Hu 等監測106 名分別來自于焦爐廠、城區以及郊區公園受試者的個人BaA 暴露水平，計算所得幾何均數分別為0.978、0.034 與 0.020 μg/m。通過對加利福尼亞州北部 3 個連續火季(1986—1989 年)的林野消防員環境暴露監測后發現95%的消防員BaA 的平均暴露量為0.018 μg/m。挪威電解質廠、預焙鋁廠及垂直針廠中的BaA 含量分別為0.10～1.0 μg/m，0.08～0.18 μg/m與0.06～6.3 μg/m，而熏制室內BaA 的含量則高達92 μg/m。Matsumoto 等根據1981年11月—1982年8月從日本大阪采集的空氣樣本計算得到了BaA的平均每日攝入量(average daily intake，ADI)為每人 13 ng/d。Campo 等測定了104例焦爐工人(2000年55例，2006年49例)尿樣中的非代謝BaA含量，兩個年份的測定結果分別為13.4和14.9 ng/L(對照組分別為2.3和0.7 ng/L)，說明尿中的BaA含量可反映暴露水平。

5 其他毒性

新生小鼠暴露BaA后卵巢雌激素受體表達改變，進而干擾卵巢的形態學發育及功能。體外研究發現，BaA 可影響大鼠肝上皮細胞系WB-F344的細胞增殖，引起細胞數增加，S期細胞的比例增加。BaA 可能會通過干擾P19/A15 細胞表達全反式維甲酸(all-trans retinoic acid，ATRA)與八聚體-4(octamer-4)進而影響到細胞的分化及胚胎發育。BaA(足以引起斑馬魚胚胎發育畸形的濃度)作用于斑馬魚胚胎后，通過基因組微陣列分析發現有調控轉錄子產生，并誘導了較多的芳烴受體下游基因與細胞色素

P4501A

基因表達。

6 展 望

BaA 的毒理學數據較為豐富，但多集中在20 世紀80 年代。考慮到BaA 多與其他PAHs 以混合物的形式存在，聯合毒性或者在毒性效應中的貢獻率等可能是未來研究的一個重要方 向。另外，BaA的毒性分子機制研究也比較缺乏，這對于致癌性風險評估時進行毒理學數據人群相關性分析，特別是動物致癌系數與人體致癌系數之間的換算以及斜率因子的計算等方面均比較受限。國內學者可在近年來霧霾頻發的基礎上，應用計算毒理學中的構-效關系等分析其中的BaA含量并對其(致癌)毒性作用及分子機制進行深入地研究與分析，為指導特定地區大氣細顆粒物的健康風險評估提供可靠的實驗數據。