HBeAg 陽性CHB 患者核苷類似物治療停藥后復發情況及其影響因素分析

鐘曼華，陳燕鴻，王小鳳，楊晴

珠海市人民醫院，廣東珠海519000

慢性乙型肝炎（CHB）屬于臨床上治愈難度較大的進展性疾病。肝硬化是絕大部分CHB 患者的終末期表現，間質纖維化、血管重構及假小葉形成為其最突出的病理特征［1］。核苷類似物是目前臨床上應用較為廣泛的一種抗乙肝病毒藥物，能夠較大程度上控制CHB轉歸，改善患者預后［2］。但有研究報道，25%～50%接受核苷類似物治療的CHB患者停藥后出現復發［3］，特別是停藥后體內乙肝病毒e 抗原（HBeAg）未消失者復發率高達40%［4］。因此，對長期服用核苷類似物治療的HBeAg 陽性CHB 患者，提高療效持久性并降低復發率成為臨床亟待解決的問題。本研究回顧HBeAg 陽性CHB 患者核苷類似物治療停藥后1 年復發情況，并分析其影響因素。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018 年2 月—2019 年6 月珠海市人民醫院收治的62 例經核苷類似物治療后符合停藥標準的HBeAg 陽性CHB 患者。納入標準：①符合《慢性乙型肝炎防治指南》［5］中的CHB診斷標準，既往有乙型肝炎病史且HBeAg陽性≥6個月；②接受核苷類似物治療（包括拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋、替諾福韋酯），符合《慢性乙型肝炎防治指南》中的停藥標準［乙肝病毒—脫氧核糖核酸（HBVDNA）低于檢測下限、ALT復常、HBeAg血清學轉換，每3個月監測1次，至少持續1年以上無異常］；③臨床資料完整。排除標準：①合并精神異常或伴有神經系統疾病者；②既往有肝功能失代償病史者；③合并甲型、丙型、戊型肝炎者；④合并肝臟腫瘤者；⑤妊娠期或哺乳期婦女。其中，男43 例、女19 例，年齡18～56（27.86±9.39）歲，核苷類似物治療1～3 年，入院時血清ALT水平（209.51±24.39）U/L、血清AST水平（125.95±31.50）U/L，HBV-DNA消失時間1～5（2.40±1.24）個月，既往有抗病毒治療史8例、乙肝家族史31 例。本研究經珠海市人民醫院醫學倫理委員會批準，所有研究對象知情同意并簽屬知情同意書。

1.2 HBeAg 陽性CHB 患者核苷類似物治療停藥后復發判定標準 所有患者核苷類似物治療停藥后1年，檢測肝功能、乙肝血清學標志物以及HBV-DNA定量等指標，上述指標一旦出現反跳即為復發［6］。

1.3 資料收集與分析 收集所有患者入院時臨床資料，包括性別、年齡、核苷類似物治療時間，入院時血清ALT、AST、乙肝表面抗原（HBsAg）水平，HBV-DNA消失時間，既往抗病毒治療史、乙肝家族史以及HBeAg 血清學轉換時間，分析HBeAg 陽性CHB 患者核苷類似物治療停藥后1年復發的影響因素。

1.4 統計學方法 采用SPSS22.0 統計軟件。計量資料以±s表示，兩樣本均數比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗。影響因素分析采用多因素Logistic 回歸模型。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 HBeAg 陽性CHB 患者核苷類似物治療停藥后1年復發情況 HBeAg 陽性CHB 患者核苷類似物治療停藥后1年復發23例，復發率為37.10%（23/62）。

2.2 HBeAg 陽性CHB 患者核苷類似物治療停藥后復發者與未復發者臨床資料比較 HBeAg 陽性CHB 患者核苷類似物治療停藥后復發者男16例、女7例，年齡（33.55±9.34）歲，既往有抗病毒治療史3例、乙肝家族史11例；未復發者男27例、女12例，年齡（24.51 ± 8.33）歲，既往有抗病毒治療史5 例、乙肝家族史20 例。復發者與未復發者年齡比較P＜0.05，性別構成、既往有抗病毒治療史和乙肝家族史比較P均＞0.05。HBeAg 陽性CHB 患者核苷類似物治療停藥后復發者與未復發者計量資料比較見表1。

表1 HBeAg陽性CHB患者核苷類似物治療停藥后復發者與未復發者計量資料比較（±s）

表1 HBeAg陽性CHB患者核苷類似物治療停藥后復發者與未復發者計量資料比較（±s）

研究對象復發者未復發者n 23 39 t P核苷類似物治療時間（月）24.33±3.21 30.28±3.34 6.873＜0.01 ALT（U/L）211.55±24.71 208.31±25.09 0.494＞0.05 AST（U/L）125.67±31.52 126.12±31.72 0.054＞0.05 HBV-DNA消失時間（月）2.40±1.22 2.41±1.23 0.031＞0.05 HBsAg（IU/mL）1 262.25±211.50 1 155.26±127.13 2.493＜0.05 HBeAg血清學轉換時間（月）27.01±6.42 21.04±7.34 3.236＜0.01

2.3 HBeAg 陽性CHB 患者核苷類似物治療停藥后復發的危險因素分析 以HBeAg 陽性CHB 患者核苷類似物治療停藥后是否復發為因變量（復發=1，未復發=0），以血清HBsAg 水平、HBeAg 血清學轉換時間、年齡、核苷類似物治療時間為自變量，進行多因素Logistic 回歸分析。結果發現，血清HBsAg水平、HBeAg 血清學轉換時間、年齡和核苷類似物治療時間是HBeAg 陽性CHB 患者核苷類似物治療停藥后復發的危險因素（P均＜0.01）。見表2。

表2 HBeAg陽性CHB患者核苷類似物治療停藥后復發的危險因素分析

3 討論

HBV 能夠通過激活免疫系統對抗被感染的肝細胞，從而引起肝損傷，持續的肝損傷使肝臟長期處于炎癥反應狀態，進而使乙型肝炎慢性化，導致CHB 的發生［7］。干擾素是我國最早批準用于治療CHB 的藥物，近年隨著臨床研究不斷深入，新一代口服核苷類似物逐漸進入人們的視野，使得CHB 治療進入一個新紀元［8］。研究發現，口服核苷類似物治療CHB 具有服用方便、不良反應少等優點，但亦存在無確定療程、服用周期長等問題［9-11］。迄今為止，關于核苷類似物治療CHB 的停藥標準尚無充分的循證醫學證據，國內外報道存在一定差異［12-14］。此外，核苷類似物停藥后療效的持久性是CHB 治療的重點，亦是降低停藥后復發的關鍵。因此，分析核苷類似物治療停藥后復發的影響因素，能夠為指導臨床醫師合理用藥提供循證醫學證據。

本研究結果發現，符合停藥標準的HBeAg 陽性CHB 患者核苷類似物治療停藥后1 年復發率為37.10%，提示核苷類似物治療后療效持久性尚好，與項波［15］研究結果基本一致，這可能與停藥達標患者體內HBV 清除程度較高有關。多因素Logistic 回歸分析顯示，血清HBsAg 水平、HBeAg 血清學轉換時間和年齡是HBeAg 陽性CHB 患者核苷類似物治療停藥后1 年復發的危險性因素，而核苷類似物治療時間是其保護性因素。《慢性乙型肝炎防治指南》停藥標準中涉及治療療程、HBV-DNA 含量、ALT復常、HBeAg 血清學轉換持續時間的評估。血清HBsAg水平能夠客觀反映CHB 患者HBV 清除情況，血清HBsAg 水平較低者核苷類似物治療效果更持久［16］。血清HBsAg 水平越低者和越早發生HBeAg 血清學轉換者核苷類似物治療停藥后復發的概率越低，原因在于HBV 感染主要是因母嬰垂直傳播導致，年齡越大，血清HBsAg水平越高，感染HBV 的時間越長，HBV 清除難度越高；而感染時間越短，越早發生HBeAg 血清學轉換者，HBV 清除難度越低［17-18］。年輕的CHB 患者本身具有較強的抵抗力和免疫力，更有利于HBV 清除。核苷類似物治療時間延長能夠保證HBV從遭受感染的肝細胞上清除，而HBV清除地越徹底，CHB 患者復發率越低。因此，在臨床實際工作中，針對CHB 患者，只要存在適應證即應盡早實施抗病毒治療，從而獲得理想且持久的療效。此外，臨床醫師還應密切監測CHB 患者病情變化，從而采取及時有效的治療措施，同時應按照《慢性乙型肝炎防治指南》停藥標準確定患者出院時間。

綜上所述，HBeAg 陽性CHB 患者核苷類似物治療停藥后復發率較高，血清HBsAg 水平、HBeAg 血清學轉換時間、年齡以及核苷類似物治療時間是HBeAg 陽性CHB 患者核苷類似物治療停藥后復發的影響因素。