基于中醫綜合治療模式促進COPD緩解期病情改善及氣道黏膜組織修復機制研究*

張元雯，宋長麗，危 蕾，王振偉△

1.上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院呼吸科，上海 200437；2.上海建工醫院中醫科，上海 200083；3.上海市寶山區中西醫結合醫院呼吸科，上海 201999

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種以氣流受限為主要特點且呈持續性發展加重的呼吸系統疾病[1]。該病雖具有發病率高、致殘率高和病死率高等特征，但憑借其可預防、可治療的特點為臨床干預帶來了希望。尤其緩解期作為COPD發生、發展過程中的重要階段，臨床常常通過健康宣教、氧療、化痰、免疫調節等措施實現穩定與延長該期的目標，進而降低急性加重期發生頻率，延緩肺功能下降速度，提高患者生活質量[2]。雖然上述措施能有效緩解患者臨床癥狀、改善肺功能等，但仍存在著依從性差、經濟負擔重、藥物不良反應頻發和耐藥性增加等問題，使得部分患者臨床獲益受限，因此COPD緩解期治療方案仍需完善[3-4]。近年來，有關COPD緩解期中醫治療研究被不斷報道，其優勢和價值得到認可；但相關文獻報道仍以單一的中醫治療措施為主[5]。COPD作為一種發病機制復雜多樣的難治性疾病，單一中醫治療措施仍難以滿足疾病防控所需，中醫綜合治療憑借其多角度、多靶點的作用優勢被臨床視為新的干預模式，但對COPD緩解期干預尚未形成標準化流程[6]。本研究根據中醫理論對COPD緩解期認知，試圖形成和分析標準化的中醫綜合治療模式，以促進COPD緩解期患者氣道黏膜組織修復、維持正常形態結構及功能，進而推廣使用，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年10月至2019年9月上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院收治的COPD緩解期A組、B組患者82例。按照患者納入先后順序編號，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，各41例。納入標準：(1)COPD診斷標準根據2016年版《慢性阻塞性肺疾病防治全球倡議(GOLD)》[7]中有關內容制訂。(2)COPD緩解期分組標準根據《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》[8]制訂。A組風險低、癥狀少，肺功能1～2級，急性加重次數<2次/年；B組風險低、癥狀多，肺功能1～2級，急性加重次數<2次/年；C組風險高、癥狀少，肺功能3～4級，急性加重次數≥2次/年；D組風險高、癥狀多，肺功能3～4級，急性加重次數≥2次/年。(3)病情緩解時間>7 d且預期存活期6個月以上。(4)經7 d的藥物洗脫期且病歷資料完整，能夠堅持隨訪活動。排除標準：(1)精神疾病及認知功能障礙。(2)合并支氣管哮喘、間質性肺炎、肺結核等其他呼吸系統疾病和感染性疾病、免疫性疾病。(3)對中藥不耐受或過敏體質。兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究遵循自愿原則，并經醫院倫理委員會審批同意。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2方法 對照組采用COPD緩解期健康教育指導、家庭氧療、肺康復訓練，根據緩解期病情分級分別予以對癥干預。A組予以短效支氣管舒張劑：硫酸沙丁胺醇吸入劑[葛蘭素史克制藥(蘇州)有限公司，國藥準字J20160074，規格100 μg×200撳]每次200 μg，必要時按需吸入；B組予長效支氣管舒張劑：噻托溴銨粉霧劑(正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20060454，規格18 μg×10吸)每次18 μg吸入，每天1次。觀察組采用中醫綜合治療模式。(1)中藥內服，中藥配伍具體如下。①肺氣虧虛型：黨參15 g、黃芪15 g、白術15 g、五味子10 g、紫菀10 g、款冬花10 g、桑白皮15 g、防風10 g、橘紅10 g、當歸15 g、杏仁10 g、炙甘草6 g；②肺脾兩虛型：黨參15 g、黃芪15 g、白術15 g、茯苓15 g、陳皮10 g、法半夏10 g、桔梗10 g、砂仁(后)6 g、薏苡仁20 g、炒山藥15 g、炙甘草6 g；③肺腎兩虛型：黨參15 g、黃芪15 g、熟地15 g、胡桃肉15 g、五味子10 g、蘇子10 g、紫菀10 g、款冬花10 g、橘紅10 g、法半夏10 g、炙甘草6 g；④肺脾腎俱虛型：黨參15 g、白術15 g、黃芪15 g、熟地15 g、胡桃肉15 g、菟絲子12 g、仙靈脾12 g、肉桂(后)3 g、茯苓15 g、法半夏10 g、陳皮10 g、五味子10 g、砂仁(后)6 g、杏仁10 g、炙甘草6 g。4周為1個療程，連續治療2個療程。(2)外用穴位貼敷：取穴定喘、膏盲、肺腧、天突。敷貼藥物組成：甘遂、元胡索、細辛、萊菔子、丁桂粉、生姜汁，咳喘者加用補骨脂、咳嗽者加用紫菀，每次貼敷1 h，每周2次，連續8周。(3)“六字訣養生功法”鍛煉：預備式—“噓”字功—調息，預備式—“呵”字功—調息，預備式—“呼”字功—調息，預備式—“呬”字功—調息，預備式—“吹”字功—調息，預備式—“嘻”字功—調息，共6步。早晚各3遍，連續鍛煉8周。

1.3觀察指標 隨訪兩組患者治療后6個月內急性發作次數。觀察和評定治療前、治療后COPD評估測試量表(CAT)評分、肺通氣功能[第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC]、血清炎癥細胞因子[白細胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)]及血管內皮生長因子(VEGF)水平。(1)肺通氣功能檢測：采用Master Screen肺功能診斷檢查儀(Jaeger公司，德國)測定FEV1、用力肺活量FVC。(2)血清炎癥細胞因子(IL-8、TNF-α)水平檢測：分別于治療前后由上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院中心實驗室進行標本采集及測定。VEGF水平檢測：參考《全國臨床檢驗操作規程》[9]，分別于治療前后次日清晨空腹抽取患者外周靜脈血液4 mL，置于含有肝素的抗凝采血管內，3 000 r/min離心15 min，取上清液，即刻送檢；采用雙抗體夾心-酶聯免疫吸附法(ELISA法)測定，試劑盒由武漢欣博盛生物科技有限公司提供。(3)CAT評分[10]：含有咳嗽咳痰、胸悶、睡眠、精力和情緒等6個主觀項目及運動耐力、日常活動影響2個耐受力項目，每個項目0～5分，共40分，分值越高說明病情越重。

2 結 果

2.1兩組患者隨訪6個月急性發作次數比較 觀察組1次、2次、3次及以上及總發生率均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.2兩組患者治療前后肺功能比較 治療前，兩組患者CAT評分、FEV1/FVC比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者CAT評分均較治療前下降、FEV1/FVC均較治療前升高，且觀察組CAT評分低于對照組，FEV1/FVC高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.3兩組患者治療前后血清IL-8、TNF-α及VEGF水平比較 治療前，兩組患者血清IL-8、TNF-α及VEGF水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組患者血清IL-8、TNF-α及VEGF水平均較治療前下降，且觀察組血清IL-8、TNF-α及VEGF水平低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表2 兩組患者隨訪6個月急性發作次數比較[ n(%)]

表3 兩組患者治療前后肺功能比較

表4 兩組患者治療前后血清IL-8、TNF-α及VEGF水平比較

3 討 論

根據COPD臨床癥狀，可將其歸為中醫“肺脹”“咳嗽”“痰飲”等病證范疇，并認為該病首發于肺，繼而影響脾、腎等功能，致痰濁、水飲、瘀血病理產物形成且相互膠著，因此COPD為本虛標實的復雜病證。若復感六淫等邪氣，即可引起疾病急性發作而加重病理產物形成與堆積，致病情持續惡化而不利于心肺功能改善，所以把握COPD緩解期對控制病情進展至關重要[11-12]。中醫理論認為“與其救療于有疾之后，不若攝養于無疾之先”“未病先防、既病防變、瘥后防復”，可見需重視病癥早期及緩解期的干預[13]。

本研究采用內服中藥、外用穴位貼敷且聯合“六字訣養生功法”的中醫綜合治療模式多方位、多途徑干預COPD緩解期患者病情，結果顯示，該模式能顯著降低COPD急性發作次數，維持COPD緩解期；且CAT評分下降、FEV1/FVC升高，說明中醫綜合治療模式有助于改善COPD患者肺功能，從而遏制心、肺功能下降，利于阻止病情進展，對提高患者生活質量等具有積極作用。另外，研究顯示氣道慢性炎性反應被視為COPD發生的重要核心機制[14]，而TNF-α被認為是誘發炎性反應的啟動因子[15]，具有多種前炎癥介質功能；同時TNF-α還能誘導合成和釋放IL-8等多種黏附因子，進一步促進和加重炎性反應對氣道、肺組織的損傷[16]。由此，研究進一步分析中醫綜合治療模式穩定或弱化炎性反應機制，結果顯示，中醫綜合治療模式干預后患者血清IL-8、TNF-α及VEGF水平下降明顯，提示中醫綜合治療模式通過降低機體炎癥細胞因子水平而利于減輕炎癥趨化作用，從而削弱炎性反應效應，對維持COPD緩解期具有正向推動作用。同時，隨著炎性反應減退，氣道黏膜組織水腫等病理改變得以糾正，有效緩解了氣道組織缺氧狀態，而缺氧狀態的改善可使VEGF水平下降，最終引起具有降解細胞外基質、血管基底膜等作用的膠原降解酶分泌量減少[17-18]，從而有效減輕了氣道黏膜組織結構損傷，避免了結構完整性和正常生理功能喪失，有助于改善肺通氣功能，進而形成良性循環而最終穩定病情。

中醫綜合治療模式具有以下特點：(1)COPD緩解期以“肺虛”為主，涉及脾、腎，故以固本守正為法，并根據具體情況辨證論治，如肺氣虧虛型采用補肺益氣法以固表，肺、脾兩虛型則肺、脾共治以助肺金，肺、腎兩虛型予以肺、腎雙補以金水相生，肺、脾、腎俱虛型則三臟同調，符合審因論治、治病求本、因勢利導等中醫理念。(2)外用穴位貼敷是將具有辛溫走竄、化痰活血作用的藥粉貼敷于體表相應穴位，通過中藥藥性以達到激發機體正氣、糾正病理狀態的目的。中藥內服以養正為主，外敷以驅邪為主，同時，聯合“六字訣養生功法”能夠鍛煉患者呼吸功能，提升其吸清排濁能力；且配合動作引導而具有平衡臟腑陰陽、調和氣血循環等作用[19]，最終利于邪去正安、寧息調氣、提高肺功能。

綜上所述，中醫綜合治療模式以中醫辨證論治為基礎，綜合中藥內服、外用貼敷、“六字訣養生功法”，通過調節臟腑功能、糾正病理狀態等能實現對炎性反應弱化或抑制、促進氣道黏膜組織修復的目標，其優勢互補、相得益彰，可使療效倍增。本研究僅限于輕癥患者，對于中、重度患者仍需進一步加強觀察，從而為臨床提供更豐富的參考依據。