尿TIMP-2、IGFBP-7和血清CA199在急性膽管炎腎功能損害診斷中的臨床價值

呂一峰，高文玉，李志紅

上海健康醫學院附屬周浦醫院普外科，上海 201318

急性膽管炎是普外科的常見疾病，往往發病急，進展迅速，若治療不及時或治療不當往往會導致敗血癥、肝膿腫和多器官功能衰竭甚至死亡[1]。肝內外膽管結石、膽道狹窄或膽道蛔蟲等原因均可引起急性膽道感染，導致急性膽管炎。急性膽管炎最為常見的并發癥是急性腎損傷，其發生率高達21.5%，而發生腎損傷后的病死率高達68.2%[2]。目前，臨床上常常通過檢測肌酐來反映腎功能狀態，但無法及時反映腎臟的功能。有研究表明，尿金屬蛋白酶組織抑制因子-2(TIMP-2)和胰島素樣生長因子結合蛋白-7(IGFBP-7)在預測腎外原因引起的腎損傷中具有較高的診斷價值[3]，血糖類抗原199(CA199)在急性膽管炎預后判斷具有較高的臨床價值，而上述指標在預測腎功能損害方面的研究較少。本研究通過聯合TIMP-2、IGFBP-7和CA199檢測，觀察其在預測急性膽管炎腎功能損害中的診斷效能，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年1月至2019年12月在本院診斷為急性膽管炎的患者109例為急性膽管炎組，其中男48例，女61例，平均年齡(56.35±13.45)歲。根據內生肌酐清除率將急性膽管炎組分為腎功能異常組[36例，生肌酐清除率<80 mL/(min·1.73 m2)]及腎功能正常組[73例，內生肌酐清除率≥80 mL/(min·1.73 m2)]；根據疾病嚴重程度分為輕度組(29例)、中度組(58例)和重度組(22例)。嚴重程度評判標準[4]如下。符合下列1項及以上為重度：(1)血小板<100×109/L；(2)氧合指數<300 mm Hg；(3)凝血酶原時間>1.5 s；(4)血壓需要腎上腺素和多巴胺維持。符合下列2項及以上為中度：(1)體溫為39 ℃及以上；(2)總膽紅素超過85.5 mmol/L；(3)白細胞計數<4×109/L或者>10×109/L。輕度：(1)臨床表現上有右上腹疼痛、發熱，伴有或者不伴黃疸，B超或CT提示膽管或者膽道梗阻；(2)臨床癥狀雖然不明顯，但抽取的膽汁出現明顯渾濁，雖然有不同程度的顏色改變，但無化膿性改變。另選取同期在本院診斷為膽總管結石患者45例作為膽總管結石組，其中男19例，女26例，平均年齡(57.16±10.67)歲；體檢健康者30例作為對照組，其中男12例，女18例，平均年齡(56.86±12.64)歲。所有研究對象均行B超、CT或MRI檢查，急性膽管炎組符合診斷膽總管結石引起的急性膽管炎的標準[5]；膽總管結石組符合單純膽總管結石的診斷標準。所有患者對本研究知情同意，簽署知情同意書。排除標準：非結石引起的急性膽管炎患者；免疫性疾病和血液性疾病患者；惡性腫瘤患者；精神性疾病和智力障礙者。各組年齡和性別等基線資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審核通過。

1.2方法 于入院后或體檢時采集各組研究對象空腹靜脈血約5 mL，檢測血清CA199水平，留取早晨中段尿約5 mL，檢測TIMP-2和IGFBP-7水平。將血液及尿液標本靜置約30 min后予以離心，離心速度3 000 r/min，離心半徑為15 cm，離心時間15 min，留取上清液。采用酶聯免疫吸附試驗檢測尿TIMP-2、IGFBP-7水平和血清CA199水平，按照試劑盒(美國SYNTRON公司)說明書操作。比較各組尿TIMP-2、IGFBP-7和血清CA199水平，并分析急性膽管炎患者尿TIMP-2、IGFBP-7和血清CA199水平與嚴重程度和腎功能損害的關系，及其對急性膽管炎腎功能損害的診斷效能等。

2 結 果

2.1各組TIMP-2、IGFBP-7和CA199水平比較 急性膽管炎組患者TIMP-2、IGFBP-7和CA199水平明顯高于膽總管結石組(P<0.01)，而膽總管結石組明顯高于對照組(P<0.01)。見表1。

2.2不同急性膽管炎嚴重程度患者TIMP-2、IGFBP-7和CA199水平比較 重度組和中度組患者TIMP-2、IGFBP-7和CA199水平明顯高于輕度組(P<0.01)，而重度組明顯高于中度組(P<0.01)。見表2。

2.3急性膽管炎患者TIMP-2、IGFBP-7和CA199的相關性 急性膽管炎患者TIMP-2與IGFBP-7和CA199水平均呈正相關(r=0.851，P<0.01；r=0.682，P<0.01)，IGFBP-7和CA199水平呈正相關(r=0.783，P<0.01)。

表1 各組的TIMP-2、IGFBP-7和CA199水平比較

2.4急性膽管炎患者TIMP-2、IGFBP-7和CA199水平與腎功能損害的關系 急性膽管炎患者腎功能異常組TIMP-2、IGFBP-7和CA199水平明顯高于腎功能正常組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表3。

2.5TIMP-2、IGFBP-7和CA199水平診斷急性膽管炎患者腎功能損害的效能 急性膽管炎患者TIMP-2、IGFBP-7和CA199水平對腎功能損害有較高的診斷效能，三者聯合檢測的靈敏度、特異度、曲線下面積(AUC)明顯高于單個指標，差異均有統計學意義(P<0.01)。見表4和圖1。

表2 不同急性膽管炎嚴重程度患者TIMP-2、IGFBP-7和CA199水平比較

表3 急性膽管炎患者TIMP-2、IGFBP-7和CA199 水平與腎功能損害的關系

表4 TIMP-2、IGFBP-7和CA199水平診斷急性膽管炎患者腎功能損害的效能

圖1 TIMP-2、IGFBP-7和CA199水平診斷急性膽管炎患者腎功能損害的ROC曲線

3 討 論

急性膽管炎是外科常見疾病，常常由于膽總管結石導致膽總管狹窄引起膽道梗阻，進而并發感染引起的急性炎癥。該病病情較為兇險，嚴重者可以危及生命，其中急性腎功能損傷是引起高病死率的重要原因。急性膽管炎引起急性腎功能損傷的主要原因[6-7]是急性膽道感染引起的內毒素聚集，后者直接或者間接損傷腎小管；高膽紅素血癥能夠引起腎損傷；腎素、血管緊張素和腎上腺激素等應激激素升高，導致腎小管缺血，引起腎小管損傷。早期診斷和治療急性膽管炎引起的腎損傷是降低病死率的關鍵。因此，尋找一種早期能夠準確評價腎功能損害的指標，對于及時治療具有重要意義。

本研究結果發現，急性膽管炎組患者尿TIMP-2水平明顯高于膽總管結石組和對照組，并且發現隨著急性膽管炎嚴重程度的升高，尿TIMP-2水平出現明顯升高，說明其與膽管炎發生過程中有一定關系。TIMP-2是基質金屬蛋白酶系統的重要成員，廣泛分布在組織和體液中，主要由結締組織和巨噬細胞產生，是細胞外基質代謝的重要酶系[8]。正常條件下細胞外基質合成和降解處于平衡狀態。當急性膽管炎時，機體TIMP-2水平出現明顯升高，打破了機體基質金屬蛋白酶/金屬蛋白酶組織抑制因子(MMPs/TIMPs)的平衡，導致其在機體細胞外基質中大量沉積，造成腎間質TIMP-2的大量沉積，腎組織和結構出現破壞，導致腎功能損傷[9]。

IGFBP-7是胰島素樣生長因子結合蛋白超家族成員，主要在內皮細胞、上皮細胞和血管平滑肌細胞產生[10]。在一項關于膿毒癥重癥患者的研究發現，尿IGFBP-7水平與急性腎功能損傷具有密切聯系，并認為尿IGFBP-7水平是預測重癥患者發生腎功能損害的重要指標[11]。在2012年美國食品藥品監督管理局(FDA)已經批準TIMP-2和IGFBP-7應用于臨床腎功能損傷的檢測[12]。TIMP-2和IGFBP-7聯合檢測對重癥患者如膿毒癥[13]、手術后[14]急性腎功能損傷具有重要的預測價值，而在急性膽管炎患者中是否能預測急性腎功能損傷，目前鮮見文獻報道。本研究結果顯示，尿液中IGFBP-7水平在急性膽管炎組明顯高于膽總管組和對照組，說明IGFBP-7與急性膽管炎的發生、發展具有一定的聯系。

CA199是一種非特異性的腫瘤相關抗原，主要分布在胰腺和膽管細胞上皮，在正常情況下血液中含量很少，而在消化道腫瘤如胰腺癌、乳腺癌和膽管癌等出現明顯升高，在近年來的研究中發現其在良性疾病如膽管炎、膽結石和甲狀腺結節等疾病中也呈不同程度的升高，并發現膽管結石患者血清CA199水平對預測發生急性膽管炎具有重要價值[15-17]。急性膽管炎患者血清CA199出現明顯升高可能與發生膽管炎時，炎癥刺激膽管上皮細胞分泌CA199，釋放到膽道中，由于膽道壓力增加促使膽道中CA199進入到血液循環，最終導致血液中的CA199水平明顯升高[18-19]。本研究發現，急性膽管炎組患者的血清CA199水平明顯高于膽總管結石組和對照組，并且血清CA199的水平隨著膽管炎嚴重程度的升高而升高，與MEI等[20]報道一致。

本研究發現，聯合檢測TIMP-2、IGFBP-7和CA199能夠明顯提高診斷急性膽管炎患者發生腎功能損害的效能，同時發現急性膽管炎患者的TIMP-2水平與IGFBP-7和CA199水平呈正相關，同樣IGFBP-7和CA199水平亦呈正相關。說明聯合檢測在診斷腎功能損傷方面具有某種內在聯系和一定的互補性，但確切機制需要進一步研究。

總之，尿TIMP-2、IGFBP-7和血清CA199與急性膽管炎的病理、生理過程具有一定的聯系，聯合檢測TIMP-2、IGFBP-7和CA199有助于早期預測急性膽管炎的腎功能損害。