睡眠與骨質疏松癥相關性研究進展

賈易臻 谷福順 王愛國*

1.天津中醫(yī)藥大學研究生院，天津 301617 2.天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，天津 300250

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨量減少，骨微結構破壞，骨脆性增加，骨折風險性升高為主要表現的代謝性骨疾病。由于目前人口老齡化加劇，OP的發(fā)病率逐年升高，已成為危害公共健康的重大疾病。而隨著工作壓力的增加和生活方式的改變，人們的睡眠問題也逐漸突顯，晝夜節(jié)律紊亂、睡眠時間變化、睡眠呼吸暫停、睡眠藥物影響等問題日益加重。據統計顯示，美國45歲以上成年人中有31.1 %的人每天睡眠時間不超過6 h，4.1 %的人每天睡眠時間超過10 h[1]。荷蘭18～70歲人群中有5.3 %的人存在晝夜節(jié)律性睡眠障礙，7.1 %的人存在睡眠相關呼吸障礙[2]。而催眠藥物的不合理使用及其不良反應的發(fā)生更進一步加重了睡眠問題對人類健康的影響。目前已有很多研究證實睡眠問題會降低人體免疫力并導致多種內科疾病[3-5]，但對睡眠與OP之間關系的研究仍較少。本文就目前國內外睡眠與OP相關性的研究現狀作一綜述。

1 睡眠及其發(fā)生機制概述

睡眠是一種大腦和身體喚醒的自然反復狀態(tài)。多導睡眠監(jiān)測顯示，睡眠由慢波睡眠和異相睡眠兩種模式組成。睡眠期間，兩種模式交替進行，周期性出現，每一周期持續(xù)約90 min。正常人每晚會經歷約4～6個睡眠周期[6-7]。目前研究認為，睡眠的發(fā)生受晝夜節(jié)律的直接調控。

晝夜節(jié)律是地球上生物為適應自然界晝夜變化而形成的一種內源性生物節(jié)律。在哺乳動物中，晝夜節(jié)律由位于下丘腦視交叉上核(SCN)的中樞節(jié)律振蕩器和分布于骨骼、肌肉、肝臟、胰腺等器官、組織、細胞內的周圍節(jié)律振蕩器共同調節(jié)[7-9]。從整體上看，SCN將自然光變化信號投射到以下丘腦為主的約35個大腦區(qū)域，通過自主神經系統和內分泌系統將指令傳達到周圍節(jié)律振蕩器，形成對生物體晝夜節(jié)律的統一調控；從分子水平上看，SCN神經元和周圍細胞內含有控制節(jié)律表達的時鐘基因，通過轉錄-翻譯負反饋模式，時鐘基因實現了對晝夜節(jié)律的表達[6,9]。在睡眠初期，SCN通過促進下丘腦腹外側視前區(qū)釋放抑制性神經遞質γ-氨基丁酸和甘丙肽，驅動大腦進入睡眠；在睡眠后期，SCN通過促進后腦、中腦內的促喚醒神經元群釋放組胺、多巴胺、去甲腎上腺素等神經遞質，驅動大腦恢復清醒[6,10]。

在晝夜節(jié)律的規(guī)律調控下，睡眠每天正常進行。而睡眠問題的發(fā)生會導致晝夜節(jié)律紊亂并引發(fā)一系列健康問題。

2 晝夜節(jié)律紊亂與OP

由于社會的快速發(fā)展，夜生活和夜班工作已成為不可避免的狀態(tài)，這直接導致了睡眠問題的發(fā)生并引發(fā)晝夜節(jié)律紊亂。目前已證實晝夜節(jié)律紊亂會引發(fā)心腦系統疾病。而近期的研究還發(fā)現，除了對心腦系統產生影響，晝夜節(jié)律紊亂還可能影響骨代謝，降低骨密度，從而增加OP的患病風險。Kim等[11]對韓國3 005名成年人進行的一項相關性研究發(fā)現，與正常白天工作的人相比，非白天工作，尤其是夜班工作的人，腰椎和全髖關節(jié)的BMD較低，且患骨量低下的風險更高。Swanson等[12]對10名男性進行的干預性研究發(fā)現，在進行大約3周的睡眠限制(5.6 h睡眠/24 h)和晝夜節(jié)律紊亂(在昏暗的光線下以28 h為1天進行循環(huán))干預后，受試者的血清I型前膠原氨基末端肽(PINP)水平明顯低于基線水平，但血清I型膠原交聯C-末端肽(CTX)水平無變化，表明晝夜節(jié)律紊亂和睡眠限制可導致骨形成減少，而對骨吸收無影響。動物實驗也得出相同結論，Xu等[13]改變了大鼠睡眠節(jié)律(10:00—16:00睡覺，其余時間清醒，為期3個月)后發(fā)現，與對照組相比，實驗組大鼠的骨密度、骨體積與總體積之比、小梁骨厚度、小梁骨數量均顯著降低。此外，實驗組大鼠的血清PINP、25(OH)D(1個月后)和I型膠原交聯N-末端肽(NTX)(3個月后)水平也顯著低于對照組，說明晝夜節(jié)律紊亂同時影響大鼠的骨形成和骨吸收。另一項動物研究[14]也發(fā)現每周交替的光暗循環(huán)擾亂了小鼠骨骼中的節(jié)律時鐘基因表達，導致血漿PINP和抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)水平降低，提示晝夜節(jié)律紊亂會導致骨轉換減少。但也有報告得出不同結論，一項對波蘭女性藍領工人的研究[15]發(fā)現，輪班工作制度與骨質疏松癥的發(fā)展無關。結果不同的原因可能與性別、年齡以及種族差異有關。

目前認為，晝夜節(jié)律紊亂影響骨代謝的可能機制有時鐘基因表達的變化和激素分泌水平的改變等。

時鐘基因在骨細胞中廣泛存在，并參與骨代謝的調節(jié)。Takarada等[16]進行的一項動物實驗發(fā)現，時鐘基因Bmal1通過在小鼠成骨細胞中的表達來抑制破骨細胞生成。Tsang等[17]也發(fā)現，缺失Bmal1的成年小鼠呈現出低骨量表型。Yuan等[18]進行的研究則表明，時鐘基因Clock參與調節(jié)成骨和細胞凋亡。而Kim等[19]的研究發(fā)現時鐘基因Rev-erbα可能促進骨髓間充質干細胞的衰老，并在成骨后期起到負調控作用。由此可見，時鐘基因在骨代謝過程中起著重要作用，而晝夜節(jié)律紊亂的發(fā)生會使時鐘基因的表達中斷，進而導致骨代謝異常。

激素調節(jié)使中樞與周圍系統的晝夜節(jié)律保持一致，并在骨代謝中發(fā)揮作用。當晝夜節(jié)律紊亂發(fā)生時，激素分泌水平發(fā)生改變，骨代謝也間接受到影響。褪黑素就是其中最典型的一種。它由松果體分泌，具有促進睡眠，提高免疫力，保護骨健康，穩(wěn)定骨代謝的作用。Lee等[20]研究發(fā)現褪黑素通過激活AMP依賴的蛋白激酶通路增強了骨髓間充質干細胞的成骨分化作用。Xu等[21]發(fā)現褪黑素通過阻止NLRP3炎癥小體的激活可以抑制雌激素缺乏誘導的OP并促進成骨細胞生成。Maria等[22]通過體外細胞培養(yǎng)發(fā)現，褪黑素具有誘導成骨，抑制破骨的作用。由于褪黑素是一種光照依賴性激素，具有晝高夜低的分泌特點，所以晝夜節(jié)律紊亂的發(fā)生會使褪黑素分泌減少，從而使骨代謝出現異常。

3 睡眠時間與OP

保證充足的睡眠對維持人體正常生命功能具有重要意義。而睡眠時間變化不僅會影響正常生活，還有可能引發(fā)OP。當前研究發(fā)現睡眠時長、入睡時間以及日間睡眠都會對骨密度產生影響，甚至引發(fā)OP。

3.1 睡眠時長與OP

目前多項研究發(fā)現睡眠時長與OP有關，而且睡眠時長過度和不足都有可能對骨密度產生影響。Ochs-Balcom等[23]對11 084名絕經后女性進行的睡眠時間與OP關系的橫斷面研究中發(fā)現，與每晚睡眠7 h的婦女相比，每晚睡眠不超過5 h的女性患骨量低下和OP的概率較高。Moradi等[24]對31 625名個體進行的薈萃分析顯示，當中老年婦女(40～86歲)睡眠時長≥8 h時，OP發(fā)生風險較高，而當睡眠時間≤7 h時，這一現象并未發(fā)現。而Wang等[25]在中老年人群中進行的一項睡眠時長與OP關系的Meta分析表示，睡眠時長與OP發(fā)生風險間呈U型相關，且每天睡眠約8 h人群的OP發(fā)生風險最低。睡眠時間過長和過短都會增加OP的患病風險。

以上研究表明睡眠時長與OP間具有密切關系，但睡眠時長過度和不足與OP間的關系不一致。結果差異可能與納入研究人群在年齡、種族、性別上不同，骨密度檢測方式不同，睡眠時長分組不同等因素有關。由于上述研究多為橫斷面研究，無法說明睡眠時長與OP間的因果關系，所以今后仍需進行兩者間關系的前瞻性研究。

還有部分研究發(fā)現夜間睡眠時長與OP無關。Swanson等[26]對美國絕經后老年女性進行的一項研究發(fā)現，夜間睡眠時長與骨密度變化無關。而另一項對匹茲堡睡眠質量評分與骨密度間相關性的研究中也未發(fā)現睡眠時長與骨密度間的相關性[27]。

3.2 入睡時間與OP

一些學者發(fā)現入睡時間與OP間也有密切關系。Wang等[28]表示，在絕經后女性中，0:00后入睡的人群患OP的風險是0:00前入睡的1.7倍。Tian等[29]則發(fā)現，在中老年人群(45～86歲)中，23:00以后入睡且睡眠時長≥9 h的人群較正常睡眠(21:00—23:00入睡)的人群患OP的概率更高。而與晚睡相比，21:00前入睡且睡眠時長≥9 h的人群患OP的概率較之更高。

3.3 日間睡眠與OP

除了夜間睡眠，有研究表明日間睡眠與OP的發(fā)生也具有密切關系。Wang等[28]對南京市6 510名40歲及以上年齡的女性進行的研究發(fā)現，絕經后婦女夜間睡眠不足(≤7 h vs 8-9 h)，白天睡眠過多(≥180 min vs 0 min)和中午午睡(>60 min vs 0 min)會導致較高的骨量丟失風險。另一項對泰國387名老年婦女進行的研究也支持這一觀點，研究發(fā)現每周高頻率的午休時間與股骨頸和全髖低骨密度之間具有密切關系。且每周打7次盹的受試者股骨頸骨密度比不打盹的受試者低0.028 g/cm2，全髖骨密度比受試者低0.035 g/cm2[30]。

目前關于日間睡眠時間與OP關系的研究數量較少，以上結論表明過多的白天睡眠會對骨密度造成影響，但是否會導致OP還需要更進一步的研究。

3.4 睡眠時間對骨代謝的影響機制

目前睡眠時間影響骨代謝的機制尚不明確，部分學者認為生長激素水平降低，糖皮質激素和炎癥因子水平升高可能是睡眠時間變化引發(fā)OP的原因。

生長激素是一種由腦垂體分泌的具有促進生長，調節(jié)代謝和促進成骨等作用的激素。目前發(fā)現生長因子可以通過刺激成骨細胞增殖分化來促進成骨，并通過增加25-OH維生素D的1α羥基化來促進腸道鈣吸收的增加[31-32]。Yang等[33]進行的一項橫斷面研究發(fā)現，患有兒童期生長激素缺乏癥的年輕男性，在成年早期停止重組生長激素治療后，骨微結構和骨密度明顯降低。Barake等[34]進行的一項Meta分析顯示，272名絕經后女性進行生長激素治療后骨折風險顯著降低。由此可見生長激素在調節(jié)骨代謝中具有重要作用。而在正常人體內，生長激素多于慢波睡眠期分泌[32]，所以當睡眠不足時，生長激素分泌水平會明顯下降，從而導致骨密度降低，進而引發(fā)OP。

糖皮質激素是一種由下丘腦-垂體-腎上腺軸調節(jié)分泌的激素。當急性睡眠不足現象出現時，機體會分泌大量的糖皮質激素。而糖皮質激素水平升高會抑制骨髓間充質干細胞向成熟成骨細胞分化過程中的Wnt/β連環(huán)蛋白通路，從而使成骨細胞數量降低[35]。此外，高糖皮質激素水平還會增加活性氧自由基含量并抑制骨保護素(OPG)的產生,從而誘導成骨細胞和骨細胞凋亡，促進破骨細胞分化[35]。還有研究發(fā)現，糖皮質激素會降低骨骼內血管密度，進而導致骨骼強度下降[36]。由此可見，睡眠不足可導致糖皮質激素分泌增多進而影響骨轉化平衡及骨血管數量，從而引發(fā)OP。

炎癥因子是由免疫及免疫相關細胞產生的一類高活性、多功能的小分子蛋白質。動物實驗發(fā)現，睡眠不足的小鼠血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)白細胞介素-6(IL-6)水平明顯高于正常小鼠[37]。而TNF-α與IL-6可以通過提高破骨細胞表面的核因子κ B受體活化因子配體(RANKL)水平促進破骨細胞分化，增強破骨細胞活性，誘導骨吸收[38]。因此，睡眠不足可能通過升高TNF-α和IL-6水平使骨吸收增加，進而引發(fā)OP。

4 睡眠呼吸暫停(SA)與OP

睡眠呼吸暫停(SA)是一種常見的睡眠障礙，它會導致心血管疾病發(fā)生風險升高，并與血糖血脂代謝密切相關[39-40]。而有學者表明，SA的發(fā)生與骨密度變化間存在密切關系。Ma等[41]發(fā)現慢性阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)患者的股骨頸和腰椎骨密度顯著低于正常人群，且OSAHS組的血清骨特異性堿性磷酸酶(BALP)水平、OPG水平和OPG /RANKL比值均低于對照組。Qiao等[42]發(fā)現，與肥胖男性相比，重度OSAS患者的骨吸收和形成標志物水平顯著增加，并且OSAS的嚴重程度與血清t-P1NP，VD和PTH相關。Eimar等[43]進行的一項對SA與骨量減少之間關系的Meta分析顯示，在成年人中SA與低骨量之間可能存在關系，但是這一結果有一定的偏倚風險。而Chen等[44]則得出了相反的結論，研究發(fā)現，在男性受試者中，OSA的存在與髖關節(jié)骨密度較高有關。Tng等[45]的研究結果也表示，OSA對骨健康具有保護性作用。部分學者的研究還發(fā)現，OSA與骨密度間沒有明顯關系[46]。

上述研究發(fā)現SA對骨密度的影響尚不一致，結果差異可能與研究設計不同以及實驗組、對照組的選擇不同有關。而且以上結果只表明SA可能會導致骨密度下降，但不一定會引發(fā)OP。目前對SA與OP間關系的研究仍較少，今后需要就兩者間關系進行更多的研究。

有學者認為缺氧導致的氧化應激和炎癥因子水平改變可能是SA影響骨密度的原因。SA導致的間歇性缺氧會使機體處于缺氧-復氧的波動中，從而引發(fā)氧化應激改變。而氧化應激通過增加RANKL的表達激活了RANKL信號，造成RANKL/OPG的比例升高，進而使破骨細胞分化被激活，而成骨細胞的激活和礦化過程受到抑制，造成骨質流失增加，從而使骨密度下降[47]。而有學者認為氧化應激會使機體處于長期慢性炎癥狀態(tài)，導致TNF-α，IL-1和IL-6等炎癥因子大量釋放，從而使破骨細胞活性增加，增加骨量丟失風險[48]。Bromińska等[49]則發(fā)現炎癥因子幾丁質酶-3樣蛋白1(YKL-40)在OSA患者體內顯著增加，而血清YKL-40水平與骨轉化標記物CTX、P1NP水平相關，提示OSA可能通過YKL-40影響骨代謝。

5 睡眠用藥與OP

隨著睡眠問題的增多，部分人群選擇服用助眠藥輔助睡眠，但是有學者發(fā)現，服用醫(yī)生推薦的安眠藥會進一步增加跌倒風險[50-51]。最近的系統評價和Meta分析也發(fā)現骨折風險和使用催眠藥相關。研究發(fā)現苯二氮卓類藥物和Z類藥物使用都與髖部骨折風險增加顯著相關；短期使用苯二氮卓類藥物和Z類藥物也與髖部骨折風險顯著相關[52]。另有學者表示，精神類藥物對青少年的骨健康會產生負面影響，增加OP的患病風險[53]。但另一項對6 010名臺灣老年人群進行的病例交叉研究[54]發(fā)現，調整藥物對合并癥影響后，唑吡坦和苯二氮卓均與老年失眠癥患者所有部位骨折風險增加無關。結果的不同可能與研究對象的年齡和種族差異有關。

使用睡眠藥物后出現的嗜睡和步態(tài)改變可能是其導致摔倒風險增加的原因。而關于睡眠藥物可能導致OP的機制目前尚不明確。有學者發(fā)現長期口服苯巴比妥可以降低成骨細胞和破骨細胞活性從而導致骨質流失[55]。體外研究也發(fā)現，咪達唑侖可以通過外周苯二氮卓受體抑制人間充質干細胞的軟骨形成，進而阻礙軟骨內骨化的進程[56]。這說明睡眠藥物可能通過影響骨代謝使OP的患病風險增加，但由于目前此類研究尚少，今后仍需要進行更多的試驗以明確睡眠藥物導致OP的具體機制。

6 總結與展望

本文從晝夜節(jié)律紊亂、睡眠時間變化、睡眠呼吸暫停、睡眠用藥四個角度出發(fā)揭示了睡眠與OP之間的相關性，部分研究因試驗設計和納入人群不同等原因使結果有所差異。由于本文納入研究多為回顧性研究或橫斷面研究，難以從縱向角度觀察睡眠對OP的影響，因此今后需要進行更多關于睡眠與OP的前瞻性研究，以說明睡眠改善后是否會對OP產生進一步影響。總體來講，睡眠會對骨生理和骨代謝造成影響，但最終是否會導致OP還存在爭議。目前睡眠問題導致OP的相關機制仍不明確，今后還需要進行大樣本的前瞻性研究對其進行探索。作為可能誘發(fā)OP的一個因素，睡眠問題應該引起我們的重視。對于長期存在睡眠問題的人群，我們應該及時對其進行OP的篩查，降低其患OP的風險。