糖尿病母親嬰兒的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局

邵樹銘 田洪榮 綜述 張曉蕊 審校

（1.北京大學(xué)人民醫(yī)院兒科，北京 100044；2.沂水縣人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東沂水 276400）

隨著孕前糖尿病（pre-gestational diabetes mellitus，PGDM）及妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）發(fā)生率的增加，糖尿病母親嬰兒（infants of diabetic mothers，IDMs）亦逐年增多，據(jù)估計，每年約有2 000萬名嬰兒暴露于宮內(nèi)高血糖［1］。母體糖尿病（diabetes mellitus，DM）不僅與子代巨大兒、新生兒低血糖、肥胖、2型糖尿病和代謝綜合征等風(fēng)險增高相關(guān)［2-5］，還會影響胎盤代謝和內(nèi)分泌功能，使胎兒暴露于母體高血糖、脂毒性、氧化應(yīng)激、炎癥和胰島素抵抗的宮內(nèi)環(huán)境中，對器官發(fā)育和功能產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響［6］。同時，IDMs生后有發(fā)生新生兒低血糖的風(fēng)險，也可能導(dǎo)致新生兒神經(jīng)系統(tǒng)損傷［7］。然而迄今為止，關(guān)于IDMs的研究大多集中于圍生期結(jié)局及體格發(fā)育方面，對其近遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育情況的研究相對較少。因此，本文查閱相關(guān)文獻(xiàn)，從感知覺、運(yùn)動、語言、智力發(fā)育、神經(jīng)精神疾病、神經(jīng)學(xué)檢查、藥物影響等方面對IDMs的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局予以總結(jié)。

1 對感知覺的影響

1.1 視覺

動物模型研究表明，宮內(nèi)高血糖暴露可導(dǎo)致視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層早期破壞，從而對胚胎視網(wǎng)膜發(fā)育造成不利影響，并且可能會持續(xù)到成年時期［8］。Torres-Espínola等［9］通過評估皮層視覺誘發(fā)電位中P100波的潛伏期和波幅并計算視力發(fā)現(xiàn)，IDMs在3月齡時視力較對照組明顯下降，而在18月齡時雖然視力與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但皮層視覺誘發(fā)電位的潛伏期明顯延長，這可能是由于母體糖代謝異常導(dǎo)致胎兒大腦受損所致。另外，Walter等［10］發(fā)現(xiàn)，需要降糖藥物治療的GDM是子代眼部感染/炎癥、視力障礙等眼病發(fā)病率增高的獨立危險因素。因此，需密切監(jiān)測IDMs的視覺發(fā)育及眼病情況，以期獲得更好的眼科結(jié)局。

1.2 聽覺

目前關(guān)于IDMs聽力障礙的研究有限，機(jī)制也不甚明確。Lee等［11］研究發(fā)現(xiàn)，IDMs組不同程度聽力損失率為71.1%，顯著高于非IDMs組（聽力損失發(fā)生率為45.5%），并更易患雙側(cè)耳聾、中重度耳聾及感音神經(jīng)性耳聾。可能的原因是，孕期血糖控制不佳導(dǎo)致發(fā)育中的內(nèi)耳血管損傷及基因表達(dá)異常，從而對子代聽力造成損害。因此，IDMs生后應(yīng)注意及時行聽力檢查，并定期隨訪，爭取盡早發(fā)現(xiàn)聽力異常，降低聽力損失的風(fēng)險。

1.3 味覺

母親孕期較高的血糖水平可能會影響胎兒的味覺發(fā)育，Zacche Sa等［12］通過在新生兒舌背涂抹葡萄糖、氯化鈉、檸檬酸和鹽酸奎寧后，觀察其面部表情變化以評估新生兒對甜、咸、酸、苦4種味道的反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，IDMs對甜味、酸味和苦味的面部反應(yīng)與正常新生兒沒有差異，對咸味則表現(xiàn)出更喜歡的面部反應(yīng)。Dugas等［13］研究中，嬰兒早期（<9月齡）添加果汁的IDMs，在兒童期飲用大量果汁的頻率更高，提示早期接觸甜食可能會影響IDMs口味的偏好。但目前此類研究相對較少，尚需深入研究，明確母體DM對子代味覺及口味偏好的影響。

1.4 痛覺

Mehler等［14］評估了43名足月IDMs和30名正常嬰兒3月齡時對肌肉注射疫苗的疼痛反應(yīng)，包括接種后的行為、生理、激素及脊髓敏感化。研究發(fā)現(xiàn)，與正常嬰兒相比，IDMs對疼痛的激素和生理反應(yīng)增強(qiáng)，脊髓敏感化增加，表現(xiàn)為心率峰值高，恢復(fù)基線時間長及更高的皮質(zhì)醇峰值和相對皮質(zhì)醇增加，并且屈肌反射閾值顯著降低。可能的機(jī)制為，母體DM可使嬰兒臍帶血中脂聯(lián)素水平降低及瘦素水平升高，從而改變下丘腦-垂體-腎上腺軸對疼痛的反應(yīng)性；另外，IDMs生后監(jiān)測末梢血糖次數(shù)高于對照組，生后早期重復(fù)性疼痛刺激引起的痛覺過敏也可能會對其后期對疼痛的反應(yīng)造成影響。因此，IDMs生后應(yīng)盡快維持血糖的穩(wěn)定，盡量避免過多的疼痛刺激，以降低后期對疼痛的反應(yīng)性。

2 對運(yùn)動、語言及智力發(fā)育的影響

2.1 運(yùn)動發(fā)育

一項納入了13項研究的Meta分析［15］顯示，母體DM與子代大運(yùn)動和精細(xì)運(yùn)動發(fā)育下降有關(guān)，并且患有PGDM母親的子代運(yùn)動發(fā)育更差，可能與PGDM母親高血糖水平更嚴(yán)重及持續(xù)時間更長有關(guān)。但Loeb等［16］對早產(chǎn)IDMs的研究發(fā)現(xiàn)，IDMs大運(yùn)動及精細(xì)運(yùn)動與對照組無明顯差別。因目前關(guān)于IDMs運(yùn)動發(fā)育的研究相對有限，且尚無定論，還需進(jìn)一步研究以明確母體DM對子代運(yùn)動功能的影響。

2.2 語言發(fā)育

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子在神經(jīng)發(fā)育和神經(jīng)通路成熟過程中起重要的調(diào)節(jié)作用，Su等［17］評估了IDMs在12月齡時的語言發(fā)育情況發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，IDMs語言綜合評分明顯降低，并且IDMs組血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子水平顯著降低。Loeb等［16］通過評估23～36周早產(chǎn)兒在30月齡時的語言發(fā)育情況發(fā)現(xiàn)，IDMs總體語言能力明顯低于健康早產(chǎn)兒。故母體DM可能不利于子代的語言發(fā)育，應(yīng)注意監(jiān)測IDMs語言發(fā)育情況，必要時及早進(jìn)行相關(guān)篩查及干預(yù)。另外，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子或可成為IDMs語言發(fā)育異常的早期篩查指標(biāo)。

2.3 智力發(fā)育

目前關(guān)于母親DM對子代智力發(fā)育影響的研究存在爭議。Fraser等［18］發(fā)現(xiàn)母親DM與子代4歲、8歲、16歲時的學(xué)業(yè)成績或智商偏低有關(guān)。Heldarskard等［19］也發(fā)現(xiàn)IDMs在15～16歲的學(xué)業(yè)成績平均績點低于對照人群。而在Veena等［20］研究中則顯示，IDMs與對照組相比，學(xué)習(xí)、長期記憶等方面得分相對更高，其差異性可能與研究人群及方法等因素有關(guān)。因此，未來需更大規(guī)模的前瞻性研究以確認(rèn)IDMs與智力發(fā)育等情況的關(guān)系。

3 對神經(jīng)精神疾病的影響

母體DM引起的氧化應(yīng)激、炎癥和母體高血糖，可能對胎兒大腦發(fā)育產(chǎn)生不利影響，從而影響其長期的神經(jīng)發(fā)育行為，增加神經(jīng)精神發(fā)育障礙的易感性［21-22］，目前已有研究支持IDMs易發(fā)生神經(jīng)精神疾病。一項包括2004～2014年間649 043名新生兒的芬蘭全國性隊列研究發(fā)現(xiàn)，PGDM伴嚴(yán)重肥胖的母親，子代注意缺陷多動障礙（attention deficit hyperactivity disorder，ADHD）、孤獨癥譜系障礙（autismspectrumdisorder，ASD）、行為障礙、情緒障礙等神經(jīng)精神發(fā)育障礙的發(fā)病風(fēng)險均增加［23］，其中需要胰島素治療的PGDM風(fēng)險最高，其次是非胰島素治療的2型DM和GDM［6］。

3.1 ADHD

ADHD是最常見的兒科神經(jīng)精神疾病之一，表現(xiàn)為注意力缺陷、多動和沖動，嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量，給家庭和社會帶來巨大負(fù)擔(dān)［21，24］。Guo等［25］研究發(fā)現(xiàn)，母親PGDM與子代患ADHD的風(fēng)險增加有關(guān)。Lin等［21］隨訪發(fā)現(xiàn)，無論P(yáng)GDM還是GDM母親的子代，ADHD發(fā)生率均較普通新生兒高，可達(dá)非IDMs的2.6倍，尤其是男性和足月兒發(fā)生率更高。因現(xiàn)有研究均提示IDMs易發(fā)生ADHD，因此，DM母親不僅需加強(qiáng)孕期血糖管理，更需關(guān)注子代的行為發(fā)育問題，爭取早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)、早治療。

3.2 ASD

ASD患兒存在廣泛性社交障礙、溝通問題和限制/重復(fù)行為，對患兒的日常生活及學(xué)習(xí)造成負(fù)面影響［26-27］。Meta分析［28］表明，母親DM與子代ASD有顯著關(guān)聯(lián)，DM母親比非DM母親子代患ASD的風(fēng)險高62%。Xiang等［29］研究也發(fā)現(xiàn)，1型DM、2型DM和妊娠26周之前診斷為GDM的母親與未患DM的母親相比，子代患ASD的風(fēng)險明顯增加。母親DM的嚴(yán)重程度和暴露時間可能與IDMs患ASD的風(fēng)險相關(guān)，因此，對于DM病程長和/或血糖控制不佳的母親所產(chǎn)的子代更需關(guān)注其行為問題及加強(qiáng)ASD的篩查。

3.3 喂養(yǎng)困難

喂養(yǎng)困難（feeding and eating disorders，F(xiàn)ED）是嬰兒期和兒童早期常見的神經(jīng)發(fā)育障礙之一［30］。Wang等［22］在一項基于丹麥全國人群的隊列研究中發(fā)現(xiàn)，IDMs患FED的風(fēng)險比普通新生兒增加64%。約三分之一的IDMs會發(fā)生FED，這也是導(dǎo)致住院時間延長和親子分離的主要原因［31］。在Viswanathan等［32］研究中，患FED的IDMs中胃食管反流的發(fā)生率約40%，且應(yīng)用抑酸藥物不能改善其臨床癥狀。因此，IDMs生后需注意密切監(jiān)測喂養(yǎng)情況，加強(qiáng)喂養(yǎng)訓(xùn)練，同時也需要注意進(jìn)一步研究探索胃食管反流以外的因素對FED的影響。

3.4 腦性癱瘓和癲癇

Yuan等［33］對中國河南省0～6歲兒童腦性癱瘓（cerebral palsy，CP）的危險因素分析顯示，母體GDM是子代CP的高危因素。Str?m等［34］在一項超過130萬兒童的挪威全國隊列研究中發(fā)現(xiàn)，患有PGDM等慢性病的母親與子代患CP的風(fēng)險增加有關(guān)，這可能是由于母親更嚴(yán)重的代謝紊亂或妊娠早期疾病的存在，導(dǎo)致胎兒腦發(fā)育更容易受到結(jié)構(gòu)損傷。另外，Glass等［35］發(fā)現(xiàn)，IDMs出生后立即發(fā)生癲癇的風(fēng)險增加。由于CP和癲癇均可對患兒生命質(zhì)量造成嚴(yán)重不良影響，因此對IDMs需加強(qiáng)對神經(jīng)系統(tǒng)異常癥狀及體征的監(jiān)測，盡可能早期干預(yù)及治療。

4 對神經(jīng)學(xué)檢查的影響

4.1 腦磁圖及腦電圖

非侵入性的生物磁及生物電技術(shù)目前已廣泛應(yīng)用于臨床。Avci等［36］對28名DM母親進(jìn)行胎兒腦磁圖檢查發(fā)現(xiàn)，DM組胎兒背景腦活動α、β頻段均顯著低于對照組。其中血糖控制良好組相比于對照組，僅有α頻段的改變，而血糖控制不良組在α、β、δ、θ4個頻段均有改變。提示母體DM異常的新陳代謝可能對胎兒的大腦活動和成熟度造成影響。而Léveillé等［37］對25名IDMs出生后48 h內(nèi)的腦電信號進(jìn)行定量分析，校正胎齡后發(fā)現(xiàn)，與對照組無明顯差別。但因目前此類研究較少，且樣本量較小，宮內(nèi)及生后的研究結(jié)果也有所差別，因此結(jié)論有待商榷。基于腦電圖、腦磁圖無創(chuàng)性的優(yōu)點，后續(xù)可進(jìn)行大規(guī)模的研究，以驗證IDMs宮內(nèi)及生后有無相關(guān)的異常改變。

4.2 頭顱影像學(xué)檢查

彌散張量成像是一種可檢測腦白質(zhì)病變的無創(chuàng)性技術(shù)，其中各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）是常用的參數(shù)之一。腦白質(zhì)纖維的損傷可導(dǎo)致FA的改變，而FA值可能與脫髓鞘和軸突改變密切相關(guān)。Xuan等［38］對31例IDMs（校正胎齡33.42～36.00周）進(jìn)行頭顱影像學(xué)檢查并比較兩組的FA值發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，IDMs在胼胝體壓部、內(nèi)囊后肢及丘腦均可檢測到明顯的細(xì)微白質(zhì)異常，F(xiàn)A值顯著降低。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)A值與新生兒行為神經(jīng)評分呈正相關(guān)。因此，彌散張量成像參數(shù)或可成為評估IDMs早期細(xì)微腦白質(zhì)異常的指標(biāo)，但尚需多中心大樣本量研究證實其準(zhǔn)確性。

5 藥物對神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的影響

胰島素及二甲雙胍是DM患者孕期常用藥物，由于胰島素不穿過胎盤，所以對胎兒相對安全，而二甲雙胍可以通過胎盤［39］。目前已有研究關(guān)注藥物對IDMs的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的影響。Landi等［40］研究發(fā)現(xiàn)，母親孕期應(yīng)用二甲雙胍與應(yīng)用胰島素治療，子代的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局無明顯差異。Meta分析［39］也指出，母親在孕期接受二甲雙胍治療與母親接受胰島素或安慰劑治療的IDMs在神經(jīng)生理發(fā)育方面沒有差異，不影響孩子的運(yùn)動、語言或社會發(fā)展。雖然目前研究發(fā)現(xiàn)兩種降糖藥物對IDMs神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的影響無明顯差別，但由于需要胰島素及二甲雙胍等降糖藥物治療的DM較未用藥的DM，血糖水平更高且更不易控制，母體的代謝異常可能會更加明顯，從而對子代神經(jīng)發(fā)育結(jié)局產(chǎn)生不利影響，因此，需要降糖藥物治療的DM患者，更需關(guān)注其子代的神經(jīng)發(fā)育情況。

6 展望

綜上所述，雖然目前有關(guān)IDMs神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的研究相對有限，但現(xiàn)有研究提示IDMs的感知覺、運(yùn)動、語言、智力發(fā)育等受到不良影響的可能性較大，并可能導(dǎo)致ADHD、ASD等神經(jīng)精神疾病發(fā)生風(fēng)險增加，以及腦磁圖、腦電圖及頭顱影像學(xué)的改變。因此，無論是PGDM還是GDM，特別是需要藥物治療的DM母親，孕期需嚴(yán)密監(jiān)測及控制血糖，新生兒生后需及時完善神經(jīng)發(fā)育評估，盡早識別異常的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及體征，以啟動適當(dāng)?shù)脑u估和治療，降低神經(jīng)精神發(fā)育障礙的風(fēng)險。雖然IDMs神經(jīng)發(fā)育的機(jī)制已有一定的研究，但目前大部分機(jī)理尚不明確，仍需進(jìn)一步探究明確。另外，由于現(xiàn)有研究中的評估工具、樣本量及研究人群不盡相同，因此，可能導(dǎo)致研究結(jié)果尚有爭議，故更大規(guī)模、更長時間的隨訪研究及更全面統(tǒng)一的評估方法的使用，對于闡明及證實IDMs神經(jīng)發(fā)育情況更有意義。