中醫(yī)藥治療癌因性疲乏研究進(jìn)展*

許雙潔，杜肖琳，王云啟

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410006；2.湖南省腫瘤醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 410013）

目前惡性腫瘤發(fā)病率居高不下，隨著化療、放療、靶向治療、免疫治療的普及，惡性腫瘤患者的生存時(shí)間也在不斷延長(zhǎng)[1]。癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）作為惡性腫瘤患者中最常見(jiàn)，且給患者帶來(lái)嚴(yán)重不適的臨床表現(xiàn)[2]，越來(lái)越受到醫(yī)生及惡性腫瘤患者的廣泛關(guān)注。2018版的美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）CRF指南將其定義為一系列主觀的、不適的、有關(guān)軀體、情感或認(rèn)知方面的疲乏感[3]，具有難以預(yù)測(cè)、發(fā)生快、病程長(zhǎng)、程度重和不能通過(guò)休息等方式緩解的特點(diǎn)[4]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于CRF的治療僅局限于對(duì)癥支持治療，尚無(wú)有效的藥物問(wèn)世，而中醫(yī)藥治療在這一方面優(yōu)勢(shì)盡顯，成就頗多。中醫(yī)根據(jù)CRF患者乏力納差、畏風(fēng)消瘦、悲觀失眠抑郁等臨床表現(xiàn)，將其歸為中醫(yī)“虛勞”“血虛”“郁證”等疾病范疇[5]。筆者從“理法方藥”四方面綜述了CRF的中醫(yī)研究進(jìn)展。

1 CRF的中醫(yī)病因病機(jī)與治法

多數(shù)知名中醫(yī)對(duì)于CRF的病因病機(jī)有著相似的觀點(diǎn)。陳無(wú)擇在《三因極一病證方論》中指出：“醫(yī)事之要，無(wú)出三因”。CRF的中醫(yī)病因也無(wú)除外這三類：一曰內(nèi)因：腫瘤內(nèi)耗氣血津液，致臟腑失于濡養(yǎng)，在外表現(xiàn)出一派乏力納差等虛損癥狀。二曰外因:外感于六淫，惡性腫瘤患者體質(zhì)虛弱，更易遭六淫侵襲從而使病情加重。三曰不內(nèi)外因：惡性腫瘤患者經(jīng)手術(shù)、化療、放療等多種治療方式，致臟腑功能失調(diào)，機(jī)體功能嚴(yán)重受損。《素問(wèn)》中提到：“正氣存內(nèi)，邪不可干，邪之所湊，其氣必虛。”腫瘤在其發(fā)生發(fā)展的全過(guò)程都離不開(kāi)一個(gè)“虛”字，這也是把CRF歸為“虛勞”范疇的原因之一。多數(shù)惡性腫瘤患者因“體虛”致病，癌毒積聚在體內(nèi)暗耗精血，阻礙機(jī)體氣血運(yùn)行，臟腑長(zhǎng)時(shí)間失于濡養(yǎng)而陰陽(yáng)失衡，功能失常，在外表現(xiàn)出虛損之象。惡性腫瘤患者再經(jīng)手術(shù)、放化療、藥物等多種治療方式，臟腑更傷，中氣更虛，正虛則邪勝，腫瘤失于對(duì)抗而進(jìn)一步損傷機(jī)體，由此形成一個(gè)惡性循環(huán)。多數(shù)患者因?qū)Σ∏榈目謶郑瑢?duì)高昂的治療費(fèi)用的憂慮，致肝氣郁結(jié)，疏泄失常，病情進(jìn)一步惡化。多位知名中醫(yī)在治療CRF時(shí)，均以健脾益氣為基礎(chǔ)，再根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)加以不同側(cè)重。

1.1 健脾為主 河南省名中醫(yī)王心東在治療CRF時(shí)，重用山藥（60～100 g）寓攻于補(bǔ)，扶助脾胃之氣，助脾旺而“執(zhí)中州灌四旁”，使氣血得以正常化生。王心東認(rèn)為，重用山藥，藥味醇厚，藥效強(qiáng)烈，效果顯著[6]。耿剛認(rèn)為，CRF是以脾虛氣弱為本，痰、瘀、毒三邪互結(jié)為標(biāo)的本虛標(biāo)實(shí)之候，故在用四君子湯、歸脾湯為基礎(chǔ)益氣健脾的同時(shí)，兼顧化痰祛瘀、活血解毒，常用蒙古黃芪、黨參一類[7]。張曉春認(rèn)為，脾重運(yùn)不重補(bǔ)，故在臨床用藥時(shí)常用黃芪、黨參等益氣運(yùn)脾；蒼術(shù)、厚樸等化濕運(yùn)脾；陳皮、木香等理氣健脾；肉豆蔻、干姜等溫陽(yáng)運(yùn)脾[8]。久病及腎，惡性腫瘤晚期患者常出現(xiàn)失眠盜汗，消瘦，腰酸骨痛等腎虛之象，故在臨床用藥加用菟絲子、補(bǔ)骨脂等補(bǔ)腎助陽(yáng)[8]。楊亞琴認(rèn)為，化療傷肺，故治療惡性腫瘤化療中患者在補(bǔ)脾同時(shí)，加以潤(rùn)肺，自擬升提陽(yáng)和湯在臨床應(yīng)用時(shí)取得了不錯(cuò)的療效[9]。

1.2 健脾疏肝并重 肝為“剛臟”，主疏泄，主藏血，具有調(diào)氣機(jī)，暢情志，通條水道，調(diào)理沖任之功，肝的功能正常與否，影響著疾病的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后，故馮正權(quán)認(rèn)為，由于患者情緒異常，痰瘀火等病理產(chǎn)物的阻滯，導(dǎo)致肝疏泄失常，加之脾弱，出現(xiàn)溏泄、腹痛等癥狀，肝藏血功能失常，筋骨失于濡養(yǎng)致疲乏之候，臨床以四君子湯加減健脾培本，加用四逆散疏肝養(yǎng)肝柔肝[10]。鄧哲等[11]利用張仲景六經(jīng)辨證理論體系，認(rèn)為CRF在病機(jī)上體現(xiàn)在以太陰脾經(jīng)為主的“虛”和以厥陰經(jīng)為主的“郁”，脾虛當(dāng)健脾補(bǔ)脾，因“郁”致病當(dāng)根據(jù)患者病情區(qū)分陰陽(yáng)，陽(yáng)從少陽(yáng)論治，和解樞機(jī)，理氣解郁；陰自厥陰入手，泄虛火，回陽(yáng)逆。儲(chǔ)真真認(rèn)為CRF患者常表現(xiàn)出抑郁低落之狀，肝臟失于疏泄，氣失于常，氣滯則水停、血瘀、痰凝，則病進(jìn)，故臨床診治常以肝為重，選用四物湯加減疏肝養(yǎng)血[12]。

1.3 脾肝腎同治 腎為“先天之本”，腎中精氣，是機(jī)體生命活動(dòng)之本，腎中元陰元陽(yáng)是五臟陰陽(yáng)化生之源。惡性腫瘤是一個(gè)耗損性疾病，臟腑長(zhǎng)時(shí)間耗竭必累及于腎。蔣益蘭認(rèn)為惡性腫瘤晚期患者，常表現(xiàn)出嚴(yán)重的腫瘤并發(fā)癥，例如骨痛、胸腹水、惡病質(zhì)等脾腎虧虛，陰陽(yáng)失調(diào)證候，治以補(bǔ)益脾腎，扶助正氣，平調(diào)陰陽(yáng)，使身體機(jī)能恢復(fù)到正常水平[13]。

2 CRF的中醫(yī)治療

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的藥物干預(yù)方式在治療中暫無(wú)突破進(jìn)展，且因安全性堪憂而較少應(yīng)用[14]，治療中主要采用的非藥物干預(yù)方式也因干預(yù)措施、療效評(píng)價(jià)方法差異較大，長(zhǎng)、短期療效等問(wèn)題仍需進(jìn)一步研究[15]。中醫(yī)藥在防治CRF，提高其生活質(zhì)量方面優(yōu)勢(shì)明顯，且方法豐富多樣，內(nèi)治、外治與調(diào)護(hù)三法在治療CRF方面均有良好療效。

2.1 內(nèi)治法 中醫(yī)內(nèi)治法治療CRF講求隨證治之，且方藥可根據(jù)患者的證候、體質(zhì)、年齡等內(nèi)在因素，地理位置、天氣、時(shí)節(jié)等外部因素進(jìn)行加減，在遣方用藥中具有靈活性、方便快捷、療效明確、副作用少等諸多優(yōu)勢(shì)。

CRF多病及脾腎肝三臟，證型以脾腎兩虧、肝郁氣滯為主，眾多醫(yī)家針對(duì)其不同證型對(duì)病、對(duì)證治之。劉暢等[16]對(duì)化療后中晚期肺腺癌脾腎虧虛、精氣兩虧型CRF患者運(yùn)用扶正抗癌、補(bǔ)益脾腎的肺巖寧方（組方：石見(jiàn)穿、蛇六谷、蜂房、山慈菇、山茱萸、淫羊藿等8味藥）和抗瘤增效方（組方：黃芪、黃精、靈芝、蒼術(shù)等6味藥）進(jìn)行治療，達(dá)到了緩解CRF、調(diào)控免疫功能及相關(guān)腫瘤標(biāo)志物的作用。陶子豪[17]針對(duì)脾腎虧虛、氣血不足型CRF患者選用健脾益腎養(yǎng)血方進(jìn)行治療，結(jié)果顯示健脾益腎養(yǎng)血方可有效改善神疲乏力、便溏納差，減輕患者疲乏狀況，且無(wú)不良反應(yīng)。針對(duì)脾腎氣虛、肝郁氣結(jié)型CRF患者，閻麗珠多采用具有益氣疏肝功效的四君子湯加味治療，療效頗佳[18]。中成藥、中藥注射劑等因使用方便快捷、見(jiàn)效快、安全性高的優(yōu)勢(shì)在臨床治療CRF中也被廣泛應(yīng)用。能溫補(bǔ)氣血的人參養(yǎng)榮顆粒[19]、具有破血消淤功效的復(fù)方斑蝥膠囊[20]、可涼血解毒散結(jié)止痛的復(fù)方苦參注射液等[21]不同載體、形式及功效的中醫(yī)內(nèi)治也輔助調(diào)節(jié)了患者機(jī)體的代謝狀態(tài)，提升了CRF患者的認(rèn)知能力、軀體功能和社會(huì)功能，對(duì)于減輕化療毒性反應(yīng)和提高生存質(zhì)量有明顯療效。

2.2 外治法

2.2.1 針刺及灸法 內(nèi)病外治是CRF的重要治療方法之一，應(yīng)用較為廣泛的是針刺療法、灸法及推拿按摩。一項(xiàng)針對(duì)針刺治療CRF的薈萃分析[22]，為臨床治療選擇針刺療法提供理論依據(jù)，也為針刺治療CRF的有效性、安全性提供了高質(zhì)量證據(jù)。運(yùn)用疲三針（四神針、內(nèi)關(guān)、足三里）聯(lián)合太沖、蠡溝穴對(duì)乳腺癌CRF肝郁脾虛型患者行針刺治療，其疲乏癥狀得到有效緩解，臨床療效得到提升[23]。燒山火針?lè)╗24]、老十針[25]等治療CRF，均可改善CRF患者抑郁狀態(tài)，提高認(rèn)知功能。針刺療法操作簡(jiǎn)便，安全性高，普及度和患者接受度較高，值得深入推廣和研究。

灸法治療CRF以補(bǔ)虛為主，取穴多為關(guān)元、氣海、膻中、神闕、百會(huì)、中脘及足三里等益氣補(bǔ)虛之穴；穴位分布以腹背部、下肢為主；經(jīng)脈分布集中于任督二脈及足太陽(yáng)膀胱經(jīng)；主要形式多采用艾條灸、艾柱灸和溫灸器灸[26]。一項(xiàng)納入28項(xiàng)研究、2 249名惡性腫瘤患者的薈萃分析顯示[27]：灸法治療能提高惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量、抗癌治療有效率和免疫機(jī)能，且安全可靠。隔藥餅灸（附子、生地、白術(shù)）背腧穴的治療方法可緩解CRF，降低其血清白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，緩解炎性反應(yīng)[28]。對(duì)氣虛型CRF患者進(jìn)行趙氏雷火灸灸療，選取脾俞穴至氣海俞及中脘至關(guān)元俞兩節(jié)段從上向下灸，治療完成后雷火灸組CRF患者的簡(jiǎn)易疲勞量表（BFI）評(píng)分、中醫(yī)證候積分及白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較均明顯改善，治療有效率得到提高[29]。督灸[30]、隔姜灸[31]等多種灸法均可緩解不同證型CRF患者的疲乏，提高體力及生活質(zhì)量，在臨床治療中有進(jìn)一步探究和推廣的必要。

2.2.2 推拿按摩及其他 推拿按摩被廣泛應(yīng)用于乳腺癌CRF患者的治療[32]。結(jié)合乳腺癌患者的性別特點(diǎn)，手術(shù)或放化療后其軀體、角色、情緒及社會(huì)功能改變的現(xiàn)狀，以及“女子以肝為先天”的生理特點(diǎn)，乳腺癌CRF患者多發(fā)噯氣、乏力等肝郁脾虛之候，推拿按摩為其帶來(lái)生理、心理雙重的安撫和放松的效果。對(duì)乳腺癌CRF患者進(jìn)行穴位按摩（取穴：太陽(yáng)穴、風(fēng)池、三陰交、足三里、涌泉），可改善患者情緒，減輕焦慮，有效緩解CRF[33]。運(yùn)用子午流注穴位按摩[34]、按摩聯(lián)合中藥足浴[35]等對(duì)改善乳腺癌患者的CRF有良好的療效。貼敷療法[36]、中藥足浴[37]、耳穴壓豆[38]等外治法治療CRF，不良反應(yīng)小，藥物損失較少，具有藥效持久和緩、使用方便快捷的優(yōu)勢(shì)，有一定的研究與治療意義。

2.3 中醫(yī)調(diào)護(hù) 情志調(diào)暢、中醫(yī)食療、傳統(tǒng)養(yǎng)生功法等極富中醫(yī)特色的調(diào)護(hù)方法對(duì)預(yù)防、治療CRF有重要作用，同時(shí)也體現(xiàn)了中醫(yī)在治未病上的優(yōu)勢(shì)。

2.3.1 情志調(diào)暢 惡性腫瘤患者情志異常問(wèn)題的發(fā)生率高達(dá)47%～77%[39]，針對(duì)惡性腫瘤患者的未、已發(fā)生的情志問(wèn)題，中醫(yī)治療經(jīng)常采用以情勝情的情志調(diào)暢法對(duì)其進(jìn)行干預(yù)調(diào)護(hù)。張穎慧等[40]對(duì)不同病程惡性腫瘤患者進(jìn)行階段性的情志防護(hù)，注重癌前調(diào)心理脾、治療中養(yǎng)心疏肝、康復(fù)時(shí)安心補(bǔ)腎，緩解其情緒困擾，降低CRF發(fā)生率，提高生存質(zhì)量，并延長(zhǎng)其生存期。對(duì)于已發(fā)生CRF的惡性腫瘤患者實(shí)施有針對(duì)性的中醫(yī)情志調(diào)暢方案，按照情志相勝理論對(duì)悲傷、驚恐、焦慮、易怒進(jìn)行相應(yīng)的疏導(dǎo)方法，其疲乏、癌痛等癥狀得到顯著緩解，日常生存質(zhì)量明顯提高[41]。研究表明[42]，情志調(diào)護(hù)中雅樂(lè)應(yīng)臟、交心按摩、藥療冥想、引導(dǎo)表達(dá)的方式對(duì)改善肝郁氣滯型CRF患者的消極狀態(tài)均有明顯療效。

2.3.2 中醫(yī)食療及傳統(tǒng)養(yǎng)生功法 中醫(yī)食療及傳統(tǒng)養(yǎng)生功法通過(guò)廣泛影響CRF患者飲食起居和治療的多個(gè)方面，對(duì)于指導(dǎo)CRF患者的日常生活和干預(yù)治療有重要意義。中醫(yī)食療寓醫(yī)于食，針對(duì)不同季節(jié)、體質(zhì)、疾病等因素，采用個(gè)體化食療方案進(jìn)行調(diào)護(hù)。對(duì)于脾腎虧虛、氣血不足型CRF患者，在常規(guī)治療上輔以健脾益氣、滋陰補(bǔ)血之中藥（甲魚(yú)、羊脊骨、人參、當(dāng)歸、黃芪、冬蟲(chóng)夏草等）,通過(guò)燉湯或熬粥（枸杞山藥粥、西洋參燕窩、銀耳粥、參脊補(bǔ)虛粥等）的方式進(jìn)行食療，可改善其食欲不振、少氣懶言的癥狀，能提高患者的生活活動(dòng)能力和對(duì)治療的依從性，對(duì)改善CRF有一定幫助[43]。五禽戲、八段錦、易筋經(jīng)、太極拳等傳統(tǒng)養(yǎng)生功法內(nèi)容豐富、簡(jiǎn)單易學(xué)，動(dòng)作勻速柔和，使經(jīng)絡(luò)、臟腑間的氣血通暢運(yùn)行，兼?zhèn)湟嫔怼⒅尾‰p重功效。LU Y等[44]通過(guò)研究八段錦這一傳統(tǒng)養(yǎng)生功法干預(yù)結(jié)直腸癌CRF患者的機(jī)制，證實(shí)八段錦運(yùn)動(dòng)可提高CRF患者的kamofsky功能狀態(tài)（KPS）、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）評(píng)分，提高體力活動(dòng)水平，改善睡眠障礙。此外，情志療法聯(lián)合傳統(tǒng)養(yǎng)生功法治療CRF效果頗佳。運(yùn)用八段錦聯(lián)合音樂(lè)療法治療肺癌化療后CRF患者，對(duì)改善其負(fù)面情緒，提高睡眠和生活質(zhì)量，緩解疲乏等方面都具有良好效果[45]。中醫(yī)食療文化及傳統(tǒng)養(yǎng)生功法深入人心，且接受度較高，但對(duì)于其療效的觀察需要CRF患者的長(zhǎng)期堅(jiān)持與配合，為其研究與推廣的一大難點(diǎn)。

3 CRF的中藥研究進(jìn)展

王兵等[46]通過(guò)對(duì)所有治療CRF的中藥大數(shù)據(jù)總結(jié)分析發(fā)現(xiàn)，性溫、味甘、歸脾經(jīng)的中藥最為常用；其中白術(shù)、茯苓、炙甘草、黃芪、當(dāng)歸、陳皮、黨參、地黃等中藥使用頻次較高，其主要功效為健脾補(bǔ)腎，養(yǎng)血益氣。這也和以“健脾益氣”為主要治法的觀點(diǎn)相一致。曹茸茸等[47]在查閱大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上得出中藥治療CRF的機(jī)制主要有以下幾方面：一是清除體內(nèi)多余自由基；二是促進(jìn)肝糖原轉(zhuǎn)化為肌糖原，為耐力運(yùn)動(dòng)供能；三是加速排出代謝產(chǎn)物；四是提高血睪酮和皮質(zhì)醇水平；五是調(diào)節(jié)體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)（5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素、乙酰膽堿）的水平。

多個(gè)關(guān)于中藥緩解癌因性疲乏的相關(guān)實(shí)驗(yàn)陸續(xù)開(kāi)展，為其提供了有力的科學(xué)依據(jù)。黃芪，豆科植物蒙古黃芪干燥根，味甘，性微溫，歸脾、肺經(jīng)，是健脾益氣要藥。實(shí)驗(yàn)證明[48]，黃芪多糖通過(guò)調(diào)節(jié)小鼠骨骼肌線粒體融合與分裂基因表達(dá)；升高骨骼肌內(nèi)自噬相關(guān)蛋白p62的表達(dá),降低Atg7、LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的表達(dá)，促進(jìn)線粒體再生、維持線粒體融合-分裂平衡，改善線粒體功能障礙，從而改善小鼠疲乏狀態(tài)。另一實(shí)驗(yàn)表明[49]，黃芪多糖通過(guò)降低小鼠體內(nèi)丙二醛（MDA）的水平，促進(jìn)機(jī)體新陳代謝，清除體內(nèi)多余自由基，以此加強(qiáng)小鼠耐力運(yùn)動(dòng)，改善小鼠疲勞癥狀。

何首烏多糖和人參皂苷均可通過(guò)促進(jìn)疲乏小鼠血清尿素氮的清除，提高體內(nèi)肝糖原水平，達(dá)到有效的抗疲勞作用[50-51]。陸宏隆[52]對(duì)治療CRF的人參及人參類藥物進(jìn)行分析，結(jié)果表明人參及人參類藥物具有緩解疲乏癥狀且無(wú)嚴(yán)重副作用的特點(diǎn)。甘草黃酮是甘草內(nèi)一種抗疲勞抗、增強(qiáng)機(jī)體免疫力的成分，研究表明[53]，其抗疲勞機(jī)制與促進(jìn)體內(nèi)自由基的清除、提高腓腸肌圍脂滴蛋白mRNA的表達(dá)有關(guān)。金琳等[54]研究證明去甲斑蝥素和喜樹(shù)堿合用能促進(jìn)小鼠血液中中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞增多，減輕喜樹(shù)堿引起的骨髓抑制，減少對(duì)血液的毒副作用。任夢(mèng)潔[55]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)景天三七能夠通過(guò)降低小鼠血尿素、血乳酸水平、提高血糖水平使小鼠延長(zhǎng)力竭負(fù)重游泳時(shí)間、爬桿實(shí)驗(yàn)時(shí)間。并且通過(guò)大學(xué)生口服景天三七提取物對(duì)照實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)景天三七能夠明顯縮短大學(xué)生平均反應(yīng)時(shí)間且增加回心血量，降低肢體末端血流，縮短疲勞恢復(fù)時(shí)間。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究表明[56-57]，肉蓯蓉內(nèi)含有多種成分（肉蓯蓉多酚、肉蓯蓉總苷類及多糖類）能夠有效緩解疲乏癥狀。

4 小 結(jié)

綜上針對(duì)CRF理法方藥的總結(jié)可知，CRF屬中醫(yī)“虛勞”范疇，其內(nèi)傷、外損及不內(nèi)外因皆可導(dǎo)致機(jī)體臟腑功能失調(diào)、氣血陰陽(yáng)虛損，痰、瘀、火郁結(jié)于內(nèi)，治療上宜以補(bǔ)益為主要原則，調(diào)節(jié)肝脾腎三臟，兼以解毒抗癌。大量實(shí)驗(yàn)及臨床研究數(shù)據(jù)證明中醫(yī)中藥在治療、調(diào)護(hù)CRF方面具有安全、便捷和經(jīng)濟(jì)實(shí)惠等諸多優(yōu)點(diǎn)，可有效緩解CRF的中醫(yī)證候，提高生存質(zhì)量，有良好的療效和發(fā)展前景。但目前中醫(yī)藥對(duì)CRF的病因病機(jī)、辯證、治療及療效評(píng)價(jià)等都尚未達(dá)成共識(shí)，且臨床研究缺乏大樣本、多學(xué)科交叉、多中心的數(shù)據(jù)支持。在未來(lái)的探究中，應(yīng)設(shè)計(jì)多中心、多學(xué)科、大樣本的研究，提高證據(jù)等級(jí)，解決CRF病因病機(jī)、辨證治療、預(yù)防調(diào)護(hù)及療效評(píng)價(jià)等多方面問(wèn)題。