中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKIS治療非小細(xì)胞肺癌研究進(jìn)展*

張桂星，田菲，屈子怡，周盈盈，劉云鶴

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300381；2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300381

近年來，全球肺癌發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢。 《2015年中國惡性腫瘤流行情況分析》顯示，2015年，我國新發(fā)肺癌患者約78.7萬人，平均每10萬名男性中有61.52人死于肺惡性腫瘤，每10萬名女性中有29.43人死于肺惡性腫瘤［1］。肺癌患者中，非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer，NSCLC）為最主要的病理類型，占85%以上。我國大多數(shù)患者在初診時(shí)即為晚期，而晚期NSCLC患者往往伴隨著惡病質(zhì)的出現(xiàn)，其身體素質(zhì)低下，耐受能力差，無法接受手術(shù)治療、放化療等治療手段，此時(shí)多采用靶向治療、免疫治療以及中醫(yī)藥治療等。筆者對目前表皮生長因子受體酪氨酸酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIS）聯(lián)合中醫(yī)藥治療NSCLC的研究現(xiàn)狀進(jìn)行整理分析，為中西醫(yī)結(jié)合治療NSCLC提供參考。

1 EGFR-TKIS研究現(xiàn)狀

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是調(diào)控細(xì)胞生長、增殖、分化的重要跨膜蛋白。研究顯示，在亞裔人群中，至少50%以上的非小細(xì)胞肺癌患者其EGFR出現(xiàn)高表達(dá)或者容易發(fā)生突變［2-3］。而表皮生長因子受體酪氨酸酶抑制劑可以抑制酪氨酸酶結(jié)構(gòu)域，從而阻斷腫瘤組織血管生成和細(xì)胞增殖，起到抑制腫瘤生長的作用［4］。近10年來，建立在分子機(jī)制層面的NSCLC治療研究不斷深入，一大批可供選擇的EGFR-TKIS藥物被批準(zhǔn)進(jìn)入臨床使用。常見的EGFR-TKIS藥物可分為三代，分別是一代吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，二代阿法替尼、達(dá)克替尼，三代奧希替尼。針對EGFR的靶向治療具有療效顯著、不良反應(yīng)較輕、治療精準(zhǔn)等優(yōu)勢，隨著外周血液檢測EGFR基因突變技術(shù)的出現(xiàn)，大大減少了敏感人群篩選的困難和成本，擴(kuò)大了獲益人群范圍［5］。

吳自芳等［6］通過對44例吉非替尼治療晚期NSCLC患者的療效進(jìn)行觀察，結(jié)果顯示疾病控制率為36.36%，緩解率為77.27%，取得較好療效。劉梅等［7］對厄洛替尼治療晚期NSCLC中的研究現(xiàn)狀進(jìn)行分析，結(jié)論為EGFR-TKIS在EGFR敏感突變的老年晚期NSCLC患者以及晚期NSCLC中的維持治療中能夠取得較好療效。YANG J C等［8］通過對阿法替尼聯(lián)合順鉑兩個(gè)Ⅲ期試驗(yàn)的總生存數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)阿法替尼對EGFR基因突變的NSCLC一線治療效果明顯優(yōu)于單純化療。邵嵐等［9］對141例接受奧希替尼治療的非小細(xì)胞肺癌Ⅲb和Ⅳ期患者的療效和生存期進(jìn)行觀察，研究數(shù)據(jù)顯示，患者控制率為65.2%，緩解率為92.9%，中位無進(jìn)展生存期為11.4，結(jié)論為對于EGFR突變的晚期NSCLC患者，奧希替尼可獲得較好療效。

因此，2018聯(lián)合歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會臨床實(shí)踐指南推薦EGFR-TKIS為晚期EGFR突變NSCLC患者的一線治療用藥，2019年版的中國臨床腫瘤學(xué)會把吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼列為Ⅳ期EGFR突變NSCLC一線治療中的Ⅰ類推薦，并且獲得了1A類證據(jù)。但同時(shí)，EGFR-TKIS在使用過程中，常易出現(xiàn)腹瀉、皮疹、皮膚瘙癢、肝毒性和心臟毒性等不良反應(yīng)［10］，癥狀嚴(yán)重者甚至被迫中止治療，嚴(yán)重影響治療效果。此外，EGFR-TKIS的耐藥性也是臨床亟需解決的問題。

2 中醫(yī)藥治療非小細(xì)胞肺癌

肺癌屬中醫(yī)學(xué)“癌病”范疇，根據(jù)其癥狀，也歸屬于“咳嗽”“胸痛”“肺積”“咯血”等病證中。病因病機(jī)方面，肺癌發(fā)生既與外在的六淫外邪如煙毒等有關(guān)，又與七情怫郁、飲食失調(diào)、素有舊疾、久病傷正等有關(guān)。張曙紅等［11］根據(jù)發(fā)病機(jī)制對NSCLC中醫(yī)證型進(jìn)行研究得出，早期肺癌多以正虛為主，中晚期以虛實(shí)夾雜為主，病理因素多為氣滯、痰凝、血瘀等，相互夾雜，膠著于肺部。辨證分型方面，尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。杜秀婷等［12］對1 075例NSCLC患者的中醫(yī)證型進(jìn)行歸納，得出非小細(xì)胞肺癌的中醫(yī)證型與其病理類型有關(guān)，鱗癌多以氣滯血瘀證為主；腺癌多以氣陰兩虛，兼有化熱為主；大細(xì)胞肺癌則多以兩種證型混合為主。王靜宇等［13］對481例肺癌患者進(jìn)行調(diào)查分析發(fā)現(xiàn)，肺癌的中醫(yī)證型多與TNM分期有關(guān)，其中Ⅰ期、Ⅱ期的肺癌患者多以氣虛痰濕證、氣血瘀滯證、陰虛熱毒證為主，Ⅲ期、Ⅳ期的肺癌患者多以氣陰兩虛證為主。

在治療上，中醫(yī)多以輔助西醫(yī)治療為主，其優(yōu)勢在于減輕西藥的不良反應(yīng)，增加治療效果，延緩病情進(jìn)展，從而延長患者的生存時(shí)間，提升患者生活質(zhì)量，發(fā)揮減毒增效的作用［14］。

3 中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKIS的相關(guān)研究

3.1 EGFR-TKIS在中醫(yī)理論中的藥物偏性中醫(yī)認(rèn)為，疾病的產(chǎn)生大多由人體氣血陰陽失衡而導(dǎo)致，因此，治療疾病以陰平陽秘為最終目的，以藥物的偏性來糾正人體的偏頗，正所謂“以偏糾偏”。關(guān)于EGFR-TKIS在中醫(yī)理論中的藥物偏性問題，不同的醫(yī)家有不同的看法，但大多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為，EGFR-TKIS為陽熱之品。

高瑞珂等［15］認(rèn)為，根據(jù)靶向治療后患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)來分析，EGFR-TKIS為大燥大熱之品，而其最終耐藥也多為熱邪熾盛，邪入營陰，陰津虧耗，最終陰陽失衡所致。鄒瑩［16］認(rèn)為，靶向治療后患者出現(xiàn)的皮疹瘙癢、口腔潰瘍等癥狀，與中醫(yī)理論中“疹為太陰風(fēng)熱”的病機(jī)及證候特點(diǎn)一致，以“風(fēng)熱”治療靶向藥物引起的不良反應(yīng)也取得較好療效，由此可推斷EGFR-TKIS為溫?zé)嶂贰淖C型上分析，因靶向治療藥物多屬陽熱之品，用藥后耗傷人體陰津，故EGFR-TKIS治療后患者證型多與氣陰虧虛或熱毒熾盛有關(guān)。李丹博等［17］對63例接受靶向治療的原發(fā)性肺癌患者進(jìn)行治療前后的證型分析，發(fā)現(xiàn)靶向治療后，患者氣陰兩虛證最多，占39.68%，此外，陰虛毒熱證、脾腎陽虛證、肺脾氣虛證也較多見。閆君梅［18］對86例中晚期非小細(xì)胞肺癌患者接受EGFR-TKIS治療后的證型情況進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)治療后單證型患者以氣虛證、陰虛證、血瘀證最為多見，復(fù)合證型以氣陰兩虛證、氣虛血瘀證、氣虛痰濕證及陰虛血瘀證為主。

根據(jù)EGFR-TKIS的藥物偏性以及治療后患者證型分布情況，可以為中醫(yī)藥緩解EGFR-TKIS帶來的不良反應(yīng)以及協(xié)同增效用提供理論依據(jù)。

3.2 中醫(yī)藥減毒作用NSCLC在靶向治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)多為皮膚毒性（如皮疹、瘙癢）、腹瀉、口腔潰瘍、肝臟毒性等，其中皮疹的發(fā)生率最高［19］，而聯(lián)合中醫(yī)藥治療可以有效降低其不良反應(yīng)。

3.2.1 皮疹 黃挺等［20］對63例因EGFR-TKIS治療引起皮疹的NSCLC患者進(jìn)行隨機(jī)分組治療，中醫(yī)組32例，以祛風(fēng)止癢、健脾除濕為治則進(jìn)行辨證治療；對照組31例，采取外用紅霉素軟膏、內(nèi)服米諾環(huán)素進(jìn)行治療，中醫(yī)組有效率為78.13%，對照組有效率為22.6%，兩者有效率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3.2.2 腹瀉 王彧［21］對60例接受靶向治療而出現(xiàn)腹瀉的晚期NSCLC患者隨機(jī)分組，進(jìn)行中西醫(yī)對照試驗(yàn)，對照組采用蒙脫石散口服，觀察組服用自擬方養(yǎng)陰瀉肺方并配合外敷神闕穴治療，最終觀察組有效率為92.59%。

3.2.3 口腔潰瘍 王玨等［22］從“陰火論”角度分析EGFR-TKIS所致的口腔潰瘍，在辨證論治的基礎(chǔ)上以甘溫補(bǔ)中、清瀉陰火、生發(fā)陽氣為治則，用升陽益氣湯、補(bǔ)中益氣湯等均取得良好療效。

3.2.4 肝損傷 因服用EGFR-TKIS引起的藥物性肝損傷在臨床中也較為多見，可能與EGFRTKIS主要經(jīng)過肝臟代謝有關(guān)，也可能是EGFRTKIS引起的自身免疫對肝臟的損傷［23］。目前，EGFR-TKIS引起的藥物性肝損傷尚無較好的處理辦法，盲目服用某些護(hù)肝藥可能會加重肝損傷程度，因此在靶向藥物使用過程中應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格遵守藥物使用禁忌證和注意事項(xiàng)，定期檢測肝功能指標(biāo)，如出現(xiàn)肝損傷，必要時(shí)可減少用量甚至中止治療［24］。

3.3 中醫(yī)藥增效及延緩耐藥作用有研究顯示，EGFR-TKIS聯(lián)合中醫(yī)藥治療時(shí)，二者對EGFR基因突變的NSCLC患者具有協(xié)同作用［25］。余志紅等［26］通過對104例EGFR基因突變的晚期NSCLC患者進(jìn)行觀察，根據(jù)中醫(yī)理論對服用EGFR-TKIS的患者采用辨證論治，對所納入患者的生存率和中位生存時(shí)間進(jìn)行采集分析，最終得出結(jié)論：相比于單純使用EGFR-TKIS治療NSCLC，與中藥聯(lián)合使用時(shí)在控制率、緩解率、生活質(zhì)量評分方面均有更好療效，同時(shí)提示氣陰兩虛型［中位生存期（21.90±3.44）年］以及脾虛痰濕型［中位生存期（26.51±4.55）］的NSCLC患者在聯(lián)合治療中有更好療效。一項(xiàng)Meta分析顯示，將1 510例患者納入評價(jià)體系，最終認(rèn)為，中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKIS治療在疾病控制率及生活質(zhì)量方面均優(yōu)于單藥治療［27］。

在延緩耐藥方面，高瑞珂等［15］從復(fù)方中藥和單體中藥兩個(gè)方面對中醫(yī)藥延緩EGFR-TKIS耐藥機(jī)制進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)以益氣養(yǎng)陰、清熱解毒和健脾補(bǔ)肺、益腎抗癌為治則，采用金復(fù)康口服液、扶正抗癌方、益氣通絡(luò)解毒方、加味四君固本湯、肺炎寧方等方藥可以逆轉(zhuǎn)靶向治療耐藥的產(chǎn)生，同時(shí)可以抑制腫瘤生長，對EGFR-TKIS治療起協(xié)同作用。

4 結(jié)語

靶向治療近年來一直是NSCLC治療中的熱點(diǎn)，自2002年第一個(gè)EGFR-TKIS藥物吉非替尼被批準(zhǔn)上市以來，已經(jīng)更新至以奧希替尼為代表的第三代產(chǎn)品。EGFR-TKIS在各個(gè)腫瘤治療指南中的地位不斷上升，但其不良反應(yīng)和耐藥問題也引起關(guān)注。中醫(yī)藥治療NSCLC以其精準(zhǔn)化、個(gè)體化、多靶點(diǎn)等優(yōu)勢，貫穿腫瘤治療始終，同時(shí)中藥在改善靶向治療引起的不良反應(yīng)、增加藥物療效、延緩耐藥、提升患者生活質(zhì)量等方面有顯著療效。但同時(shí)，中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKIS治療非小細(xì)胞肺癌的作用機(jī)制尚不清晰，同時(shí)不符合高級別循證醫(yī)學(xué)要求的大樣本數(shù)據(jù)支持。此外，由于中醫(yī)辨證論治因人而異的特殊性，在NSCLC治療的中醫(yī)分型、中藥不良反應(yīng)等尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因此，未來在中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKIS治療NSCLC方面可以開展多中心大樣本的臨床研究，同時(shí)在作用機(jī)制和不良反應(yīng)方面多積累臨床數(shù)據(jù)。