黃芪配伍益氣活血補血藥對研究進展

葉曉濱

廈門市思明區筼筜街道社區衛生服務中心，福建廈門 361012

黃芪屬于豆科草本植物，蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根，原名戴糝，性溫、味甘，歸脾、肺、肝、腎經，具有補氣、升陽、固表、斂瘡、利水之功效。黃芪的主要化學成分有黃酮類、皂苷類及黃芪多糖，其他成分還有生物堿、氨基酸以及多種微量元素等，具有增強免疫、增強造血功能、改善代謝、增強性腺功能、延緩衰老、保護內皮細胞、雙向調節血壓、強心、抗血栓、降血脂、抗菌、保肝強腎、抗腫瘤、抗潰瘍、抗輻射、改善記憶、改善肺功能、利尿、防止糖尿病視網膜病變等藥理作用［1］。現代研究多采用高效液相色譜儀蒸發光［2］、液相色譜-質譜［3］、超高效液相色譜-四級桿-靜電場軌道阱聯用技術［4］、近紅外光譜［5］等檢測手段對黃芪的有效活性成分進行定量、定性分析。黃芪甲苷對白細胞介素-1β誘導的軟骨細胞凋亡有保護作用，黃芪多糖在重要代謝通路中起主導作用。藥對是聯系組方與單味藥的基礎，是配伍的最小單位，組成簡單卻具備配伍的基本特征，合理的藥物配伍可以調其偏性，制其毒性，發揮特有的藥理作用進而達到治療疾病的目的。藥對能夠將方劑特色優勢體現出來，屬于眾多醫生總結的實踐經驗，黃芪藥對的研究對黃芪配伍及臨床應用意義重大［6］。本文綜述了黃芪配伍益氣活血補血藥對的傳統功效、配伍比例、活性成分和藥理成分，總結了黃芪藥對在抗心腦血管疾病、保肝護腎、抗腫瘤和其他方面的作用機制。

1 黃芪-當歸

1.1 傳統功效黃芪-當歸藥對具有補氣生血之功效，“有形之血不能速生，無形之氣所當急固”，黃芪可補脾肺之氣，以益氣生血固表。兩藥配伍，陽生陰長，益氣生血，補氣為主，補血為次，氣血雙補。臨床多用于治療治貧血、婦女經期、產后或瘡瘍潰后血虛發熱頭痛及產后無乳、失血后衰弱患者及血虛氣弱，氣不攝血之紫癜、鼻衄、便血等病癥。

1.2 配伍比例宋佳格［7］比較阿魏酸：黃芪甲苷（1∶1，1∶5，1∶10，5∶1，10∶1）在不同配比下調節大鼠胸主動脈張力的差異，發現二者配伍有舒張大鼠胸主動脈作用，但配伍比例為1∶1時舒張作用最明顯，其作用機制可能與阻斷電壓依賴性鈣通道和受體操作性鈣通道而減少鈣離子外流，抑制鈣離子釋放有關。李麗君等［8］以肺組織病理變化和羥脯氨酸含量為觀察指標，研究黃芪-當歸藥對不同配伍比例對實驗性肺纖維化模型小鼠的影響，發現黃芪當歸配伍比例為5∶1時，能夠顯著降低肺組織中對應羥脯氨酸含量，同時也能對肺泡結構進行改善。郭良清等［9］以最佳量效關系為指標，研究黃芪與當歸不同配比對糖尿病實驗大鼠內皮損傷保護情況，發現配伍比例為3∶2時保護作用最佳，作用機制與調節血清中一氧化氮和一氧化氮合酶水平有關。

1.3 配伍活性成分變化顧志榮等［10］研究黃芪-當歸藥對配伍的物質基礎，比較黃芪-當歸藥對高效液相色譜指紋圖譜，發現配伍后黃芪中的毛蕊異黃酮、芒柄花素含量下降，當歸中的阿魏酸、Z-藁本內酯含量也下降，并且產生新的尚未鑒定成分，導致雌激素樣作用、造血活性和促進內皮細胞增殖作用均降低，揭示了黃芪-當歸配伍可補氣生血的內在科學性。

1.4 藥理作用

1.4.1 對心腦血管的影響 陳剛等［11］采用經典線栓法構建大鼠大腦中動脈缺血再灌注模型，發現黃芪-當歸藥對可減小缺血灶體積以及對應神經細胞凋亡，效果明顯，也能緩解內質網應激反應，更好地保護神經細胞。

龔廷棟等［12］選用高脂飲食及免疫損傷方法進行實驗，成功復制新西蘭兔動脈粥脈硬化模型。結果顯示，黃芪總皂苷與當歸揮發油、黃芪甲苷和相關的阿魏酸均可改善模型組新西蘭兔血脂及動脈粥樣硬化，以中劑量組及高劑量組效果較為明顯，作用機制可能是通過下調p38蛋白激酶的活性從而阻斷該通路的級聯作用［13］。

徐厚謙等［14］研究發現，當歸補血湯可改善心肌能量代謝障礙，也可保護AngⅡ誘導的心肌細胞肥大，作用機制與p13/Akt調節信號通路有關。

1.4.2 調節免疫系統 徐昊等［15］研究骨髓抑制模型小鼠的造血作用，發現黃芪-當歸藥對中阿魏酸、芒柄花素、黃芪甲苷、毛蕊異黃酮、毛蕊異黃酮苷均可增加巨核細胞集落形成單位和紅系集落形成單位，以上成分中除黃芪甲苷外均可使單核細胞集落形成單位增加，阿魏酸可增加爆式紅系集落形成單位，揭示了發揮補血作用藥效基礎為以上5種活性成分。由黃芪和當歸以5∶1比例組成的當歸補血湯改善貧血的作用機制可能是通過促進骨髓造血祖細胞實現增殖、對造血微環境的調控、實現造血調控因子平衡來重建骨髓的造血系統［16］。

彭熙煒等［17］研究血管內膜增生大鼠模型，發現黃芪-當歸配伍后能抑制血管局部炎性反應因子表達，減輕血管局部炎性反應而增強抗感染作用。

朱嘉歡等［18］以三丁基過氧化氫構建衰老造血干細胞小鼠模型，研究發現芪歸藥對活性成分及其配伍可以促進衰老造血干細胞增殖和抗衰老，作用機制與調節細胞周期相關蛋白表達及促進細胞周期轉換有關。

1.4.3 保肝護腎 孔暢［19］通過總結趙泉霖教授治療早期糖尿病腎病臨床病案，研究Ⅱ型糖尿病小鼠模型，發現黃芪-當歸藥對配伍后可降低空腹血糖、減少蛋白尿、改善腎功能、減輕氧化應激、炎癥及纖維化損傷等，同時，也可通過激活調控細胞氧化應激反應重要轉錄因子Nrf2通路，改善糖尿病小鼠腎臟損傷。余王梅［20］通過實驗研究發現，黃芪當歸復方湯劑可改善氣血虛證小鼠免疫器官指數、外周血成分含量，增加紅細胞生成素和白介素細胞-1的含量，改善生化指標、血液流變學各指標及肝腎功能。

1.4.4 改善肌肉萎縮 李鑫琦等［21］研究含黃芪方劑組方規律和核心藥對，發現黃芪-當歸藥對通過調節抗凋亡因子Bcl-2和促凋亡因子Bax抑制細胞凋亡組織蛋白質丟失，從而改善廢用性肌萎縮，也通過抑制核轉錄因子（nuclear transcription factor，NF）-κB干預糖尿病大鼠血管病變。

1.4.5 抗腫瘤 徐婷等［22］運用網絡藥理學研究黃芪-當歸藥對的主要活性成分，發現二者配伍后可明顯降低應用環磷酰胺后脾臟、胸腺指數及IgG、IgM水平，并可增強化療藥物環磷酰胺對腫瘤的抑制作用。

2 黃芪-丹參

2.1 傳統功效黃芪-丹參藥對具有益氣活血的功效，黃芪被譽為“補氣補脾諸藥之最”，可補氣、利水、生津、養血；丹參被稱為“功同四物”，可養血活血、祛瘀生新。二者相配補氣血，兼活氣血，補而不滯。臨床可用于氣虛血瘀諸證，如水腫、腰痛、癃閉、心悸、胸痹、厥心痛等。

2.2 配伍比例朱黎霞等［23］以血液流變學為觀察指標，比較丹參-黃芪藥對（1∶5，1∶3，1∶1，3∶1，5∶1）不同配比對氣虛血瘀證大鼠的影響。結果顯示，氣虛血瘀模型組6-keto-PGF1α/TXB2增高，以黃芪、丹參1∶3組效果最好。田露等［24］研究黃芪丹參不同配伍對氣虛血瘀大鼠模型對血液流變學的影響，比較丹參-黃芪藥對（1∶1，1∶2，1∶4）不同配比下的差異，發現配伍后可改善血液流變及保護血管內皮，其中以黃芪、丹參2∶1組最佳。蔣迎佳等［25］研究77只出生7 d的缺氧缺血性腦損傷乳鼠，發現黃芪、丹參1∶1配伍能有效上調乳鼠腦組織Bcl-2蛋白表達，下調Caspase-3及Bax蛋白表達，從而抑制神經細胞凋亡，減輕缺氧缺血所致腦組織損傷。柳潤輝等［26］研究麻醉犬模型，以心肌氧攝取率和變化率為觀察指標，發現丹參、黃芪藥對有效組分丹參總酚酸和黃芪總皂苷5∶2配比時協同作用最強。

2.3 配伍活性成分和作用機制李偉霞等［27］通過網絡藥理學方法研究黃芪-丹參藥對多成分、多靶點、多通路的相互關系，總結了藥對中14個主要活性成分的藥效和作用機制，研究結果顯示，丹參酮能夠使前列腺癌細胞阻滯于G0/G1期，實現細胞指數降低，上調P53、P21、Caspase表達及下調Bcl-2表達來對抗前列腺癌，而抗動脈粥樣硬化相應作用機制與抑制Toll樣受體（toll like recepton，TLB）-4和腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α的表達有關；隱丹參酮通過下調異黏蛋白表達，抑制其下游PI3K/AKT的信號通路來對抗前列腺癌DU145細胞的增殖，促進細胞凋亡；丹參素通過影響黑色素瘤細胞黏附和侵襲行為而抑制其血行轉移，對上調肝臟組織中PPABY和HGF的表達、抑制STAT1介導的炎癥反應能夠實現保護糖尿病肝損害。以上3種活性成分都能抑制黑色素瘤細胞B16的增殖活性，并將其細胞周期進行阻滯，但是在劑量方面具有依賴性。黃芪的黃酮類及皂苷類成分能夠降低糖尿病模型的大鼠升高血糖，也可降低血清胰島素以及血清脂聯素水平。

2.4 藥理作用

2.4.1 對心腦血管的影響 程敏等［28］研究黃芪-丹參藥對，總結了配伍后治療心腦血管疾病的進展，發現黃芪丹參配伍能夠降低血清細胞因子微量轉鐵蛋白、TBF-α。黃芪甲苷聯合丹參酮ⅡA作用在不同細胞膜對應的靶點后，實現信號通路激活，強化骨髓間進行充質干細胞實現轉錄，以此影響體外誘導骨髓間充質干細胞像心肌樣細胞分化作用；增強缺血性卒中治療的協同作用，縮減腦梗死范圍，更好地保護腦細胞。

李亞輝等［29］通過網絡藥理學從分子水平研究丹參黃芪配伍治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和心絞痛的作用機制，發現可能與調節尿激酶、載脂蛋白E、血管緊張素Ⅰ轉化酶有關。

張瓅方等［30］研究骨髓源性骨髓源性內皮祖細胞（endothelial progenitor cells，EPCs）模型大鼠，證明了以益氣化瘀通絡生脈為治則的黃芪丹參提取物可顯著調控EPCs的促血管新生作用，作用機制可能與上調血管內皮生長因子有關。

2.4.2 保肝護腎 陳蘭羽等［31］研究1 640個培養基培養HHL-5細胞株，發現黃芪-丹參藥對中的黃芪甲苷聯合丹參酚酸B能保護肝細胞的過氧化損傷，且二者有協同作用，作用機制與抑制TLR4、NF-κB、TNF-α炎癥損傷通路有關。劉俊等［32］研究氣虛血瘀模型大鼠，發現黃芪-丹參配伍可通過降低血小板-內皮細胞黏附分子、血管生成素的含量來改善氣虛血瘀狀態及微血管損傷，改善腎臟病理變化。侯廣建等［33］研究45只原發性高血壓模型大鼠，發現黃芪-丹參藥對配伍后能延緩大鼠腎損害的病理進程，作用機制與提高腎小球血流灌注量，降低腎臟功能損傷程度有關。林基偉等［34］研究25只慢性腎功能衰竭模型大鼠，發現黃芪-丹參藥對配伍后通過降低堿性磷酸酶、血清成纖維細胞生長因子-23水平控制腎功能衰竭大鼠心血管鈣化。

2.4.3 抗肺纖維化 王麗娜等［35］研究60只特發性肺纖維化小鼠肺泡炎癥及纖維化，發現黃芪-丹參藥對可有效抑制肺纖維化的發展，作用機制與抑制TNF-α、P-IKK、NF-κB、NLRP3、白細胞介素-1β表達有關。

2.4.4 延緩肌肉萎縮 裴艷宏等［36］通過研究失神經骨骼肌萎縮大鼠模型，發現黃芪-丹參藥對配伍后可延緩大鼠失神經骨骼肌萎縮，作用機制可能與抑制細胞凋亡、延緩總蛋白降解速度、抑制蛋白降解通路FoX03a、MAFbXmRNA和蛋白表達水平有關。

2.4.5 抗腫瘤 劉偉等［37］通過網絡藥理學研究黃芪-丹參藥對治療胃癌前病變的有效活性成分和作用機制，發現配伍后主要通過調控胃黏膜細胞代謝來治療胃癌前病變，作用機制與KEGG通路富集中的腫瘤信號通路、PI3/Akt信號通路、Ras/MAPK信號通路有關。

3 黃芪-三七

3.1 傳統功效黃芪甘、溫，善補脾氣、益肺氣；三七甘、微苦濕，具有散瘀止血、消腫定痛之功效，瘀散則血自歸經，血和則腫消痛止。二者合用，共奏益氣活血之功效，主治元氣虛衰所致血瘀證，屬攻補兼施之法。

3.2 配伍比例劉明平等［38］采用血清藥理學方法，研究黃芪、三七（3∶1、6∶1、1.5∶1）不同劑量配伍對腎小球系膜細胞增殖的影響，結果發現，黃芪、三七按3∶1配比的含藥血清抑制作用最強。

3.3 配伍活性成分變化黃芪-三七藥對不同配比對其主要成分溶出含量變化產生不同的影響。與黃芪水提液比較，隨著三七配伍比例增大，水提液中的6種黃芪異黃酮類及3種黃芪皂苷類成分的成分溶出量先升高再降低；與三七水提液比較，黃芪-三七配伍后三七化學成分溶出量升高，但隨著黃芪配伍量的增加，三七化學成分人參皂苷Rg1、Rd和Rb1逐步降低［39］。

3.4 藥理作用

3.4.1 對心腦血管的影響 唐標等［40］采用網絡藥理學方法對黃芪-三七藥對的4種有效成分進行靶點分析，發現腦缺血中NF-κB和MAPK通路介導的炎癥小體活化可能為黃芪-三七主要有效成分配伍抗腦缺血損傷的重要作用機制。黃芪甲苷與三七總皂苷不同劑量配伍均可減輕缺血再灌注損傷后骨髓間充質干細胞的損傷，又能增強其神經修復能力，作用機制可能與促進骨髓間充質干細胞增殖，抑制細胞凋亡，促進其向損傷部分遷移，誘導其向神經元和星形膠質細胞定向分化有關［41］。

黃芪三七湯可有效降低腦出血轉化率，作用機制與降低血糖，提高低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇有關［42］。盧健旗等［43］通過研究發現，黃芪、三七藥對富集的生物學通路共有196條，其中通過調節脂質代謝抗不良心血管事件密切相關的靶點為羧酸酯酶1、腺苷受體亞型A3等8條信號通路。

3.4.2 改善腎功能 王露等［44］采用右腎切除左腎缺血再灌注法建立慢性腎病大鼠模型，研究發現黃芪三七合劑可能通過改善結腸機械屏障結構紊亂、減少炎癥因子表達而起到防治慢性腎病的作用。翟若男［45］采用黃芪三七藥對治療糖尿病模型大鼠，發現黃芪三七可協同改善糖尿病腎病足大鼠細胞凋亡、脫落，其作用機制與其減輕線粒體損傷和氧化應激及調節LKB1/AMPK/Fox01信號通路的活性有關。

3.4.3 抗肺損傷 梁旭等［46］整合藥理學平臺，研究黃芪-三七藥對干預呼吸窘迫綜合征的分子作用機制，發現藥對主要活性成分可針對多靶點、多條通路進行干預，其作用可能與TSC1、NSDHL、PIK3R1等關鍵靶點及MAPK、PI3K-Akt、ErbB、Fox0等信號轉導通路有關。

3.4.4 抗腫瘤 鄧偉等［47］研究Walker256癌腫瘤血管生成及肝轉移模型大鼠，發現黃芪-三七藥對能夠抑制腫瘤生長，改善腫瘤相應缺氧情況，進而降低新生血管因子HIF-1α、VEGF及Ang-2的表達，實現血管穩定因子Ang-1表達的增強，保證血管完整性及構筑的空間，實現更好的抗腫瘤效果。

4 黃芪-紅花

4.1 傳統功效黃芪補中益氣健脾，紅花活血痛經、化瘀止痛、祛瘀生新。二者配伍，共奏益氣活血之功效。

4.2 配伍比例廖暉等［48］研究黃芪和紅花相關提取物，發現黃芪-紅花藥對可抑制酵母α-葡萄糖苷酶活性，且生藥比為5∶1及2∶1時較20∶1時抗氧化活性作用明顯。曹金一等［49］研究60只雄性腦缺血再灌注損傷模型大鼠，發現黃芪、紅花配伍可能通過調節小凹蛋白1/血管內皮生長因子信號通路促進腦缺血再灌注損傷大鼠腦內的血管生新生，從而減輕腦缺血損傷，且最佳配伍比例為5∶1。

4.3 配伍活性成分變化雷明［50］選取補陽還五湯顆粒為研究對象，用體內藥物分析方法測定補陽還五湯配方顆粒及其單味藥在大鼠體內代謝后主要成分的含量，發現該顆粒主要有效成分為黃芪甲苷和羥基紅花黃色素A。

4.4 藥理作用

4.4.1 對心腦血管的影響 馬旭等［51］選擇急性血瘀大鼠模型為研究對象，是研究黃芪提取物與紅花總黃酮配伍后對大鼠血液流變學指標的影響，發現配伍后可通過內、外源性凝血系統各因子的作用和降低血漿中纖維蛋白原的含量來延長凝血時間。提示黃芪-紅花配伍可以補氣活血，氣血雙補，兼二者之長。

方馬一佳等［52］通過網絡藥理學研究黃芪-紅花藥對抗腦缺血的作用機制，發現可能與MAPK、ErbB、Toll樣受體、脂肪細胞因子、GnRH、T細胞受體、FcepsilonRI、p53等信號通路有關。王凱等［53］研究證明黃芪-紅花藥對治療缺血性腦卒中的作用機制主要是通過抗氧化清除自由基、抑制細胞凋亡及調節相關信號通路等，以此發揮腦保護作用。

盧芬萍等［54］研究羥基紅花黃色素A聯合黃芪甲苷-Ⅳ對人重組TNF-α誘導人臍靜脈內皮細胞凋亡的影響，結果發現，該藥活性成分能降低血管內皮細胞凋亡及改善缺血再灌注損傷，作用機制可能與下調Bax、cleaved、Caspase-3和上調Bcl-2的表達有關。蘇寧等［55］采用黃芪甲苷聯合羥基紅花黃色素A治療50只心肌梗死小鼠，結果發現，該藥對的活血成分可減少小鼠心肌梗死面積，抑制心肌梗死后的心肌細胞凋亡及炎癥反應，發揮保護心肌損傷的作用。

4.4.2 改善腎功能 董金莉等［56］采用黃芪加紅花聯合厄貝沙坦治療44例慢性腎功能不全患者，觀察組有效率100%，高于對照組的90.91%，證明黃芪、紅花聯合西藥可改善慢性腎功能不全患者的臨床癥狀。

4.4.3 糖尿病慢性并發癥 郭俊琴［57］采用黃芪紅花糊劑外敷治療47例糖尿病足患者，治療組有效率為91.49%，高于對照組的70.21%。黃芪紅花糊劑的具體藥物組成為黃芪、紅花和當歸等，可構建良好的側支循環，能夠對組織再生實現更好的促進作用，也能很好的實現局部治療，代替抗生素的局部治療，避免濫用。

4.4.4 抗感染 李俊梅［58］采用自擬黃芪紅花膏治療50例感染性創面患者，有效率為100%，優于對照組82%，結果證實，黃芪紅花膏可改善血液循環，擴張血管，修復壞死細胞，并具有滲透性好、起效快、藥性溫和和使用方便等優點。

5 討論

現階段對益氣補血活血藥對的研究有較大進步，黃芪-當歸、黃芪-丹參、黃芪-三七、黃芪-紅花為臨床常用益氣活血補血類藥對，通過對其傳統功效、配伍比例、藥效成分及藥理作用進行總結，對藥對配伍協同增效的具體機制進行闡述，可為黃芪藥對的科學合理用藥提供參考。但是，目前藥對研究的重點始終停留在兩藥間的相應作用機制，因中藥藥對化學成分種類繁多，未對其配伍機制進行深入研究。今后，需采用高新技術、先進方法對藥物配伍機制進行多角度、深層次探討，并考慮有效物質溶出影響，探索有效物質穩定性、生物利用度以及藥物與人體的相互影響。此外，將主要成分以及相應藥理作用較為明確的中藥有效成分進行配伍組合，不僅能展現以成分多、靶點多以及協同增效的一種作用方式實現藥效，還能滿足質量可控、安全的藥物現代評價的基本要求。