中醫(yī)藥治療高尿酸血癥誘導(dǎo)腎臟內(nèi)皮功能損傷的研究進(jìn)展*

林評蘭，徐 琳，吳 明，黃 迪，葉朝陽，高建東

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院/上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)腎病研究所/肝腎疾病病證教育部重點(diǎn)實驗室（上海中醫(yī)藥大學(xué)）/上海市中醫(yī)臨床重點(diǎn)實驗室，上海 201203）

慢性尿酸性腎損傷是指由于血尿酸升高及尿酸結(jié)晶沉積引起的腎結(jié)石或腎間質(zhì)部位的炎癥損傷[1-2]。研究表明高尿酸血癥通過誘導(dǎo)炎癥、氧化應(yīng)激等導(dǎo)致的腎臟內(nèi)皮功能損傷是尿酸性腎損害的重要預(yù)判因素[3-4]。尿酸性腎損害引起腎功能減退及腎臟結(jié)構(gòu)破壞，是進(jìn)展為終末期腎衰竭的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)[5]。腎臟是一個血管富集的器官，血管內(nèi)皮作為重要的內(nèi)分泌、旁分泌器官，是血管自我平衡的重要調(diào)節(jié)因素[6]。腎臟血管內(nèi)皮暴露于尿酸、炎癥因子等致病因素中，內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放的細(xì)胞因子之間平衡紊亂，導(dǎo)致血管壁通透性增加、血管舒張收縮失衡、炎癥反應(yīng)加劇[7]，引起腎臟入球小動脈血流動力學(xué)改變誘導(dǎo)血管壁增厚、硬化等病變。高尿酸血癥患者血清尿酸水平升高，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性的血管舒張功能下降并誘導(dǎo)炎癥，引起腎小球濾過率下降[8]。動物實驗研究顯示，高尿酸血癥模型大鼠具有腎小球小動脈病變和腎小球硬化等病理表現(xiàn)。

目前西醫(yī)治療高尿酸血癥主要以降低血尿酸水平、控制基礎(chǔ)疾病為主，主要采用抑制尿酸生成及促尿酸排泄藥物，存在一定局限性且副作用較大。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為高尿酸血癥腎損傷的病機(jī)特點(diǎn)為脾腎虧虛為本，濕濁瘀痹為標(biāo)，調(diào)補(bǔ)脾腎，恢復(fù)臟腑功能，能使?jié)駶崽叼錾蔁o源，有助于降低患者血尿酸水平、延緩高尿酸血癥腎損傷、保護(hù)殘余腎功能，具有安全性高、療效顯著等優(yōu)點(diǎn)。筆者綜述了高尿酸血癥誘導(dǎo)腎臟內(nèi)皮功能損傷的作用機(jī)制及中醫(yī)藥治療高尿酸血癥引起的腎臟內(nèi)皮功能損傷的研究進(jìn)展，以期為臨床防治高尿酸血癥腎損傷提供新思路。

1 高尿酸血癥致腎臟內(nèi)皮細(xì)胞損傷的機(jī)制

1.1 腎臟內(nèi)皮細(xì)胞損傷高尿酸模型小鼠的尿酸水平與血清中一氧化氮（NO）含量、超氧化物歧化酶（SOD）濃度呈負(fù)相關(guān)；高尿酸可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞水腫、部分細(xì)胞從血管壁上脫落、細(xì)胞間隙擴(kuò)大等病理改變[9]。目前研究表明，尿酸可能通過誘導(dǎo)腎臟內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)、影響腎臟內(nèi)皮細(xì)胞線粒體功能及抑制一氧化氮合酶（nitric oxide synthase,NOS）的活性等不同機(jī)制損傷內(nèi)皮細(xì)胞功能[10]。

1.2 腎臟內(nèi)皮細(xì)胞線粒體功能損傷生理水平的尿酸在細(xì)胞外液中具有抗氧化的作用，但高尿酸或尿酸結(jié)晶作為外源性的病原相關(guān)分子模式通過陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體進(jìn)入內(nèi)皮細(xì)胞則能成為促氧化劑，通過促使黃嘌呤氧化酶及還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶活化，快速誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，迅速產(chǎn)生大量活性氧自由基（ROS），其中包括超氧陰離子、羥自由基、過氧化氫、NO、過氧自由基等[11]。此類物質(zhì)存在未配對的電子，保持著十分活潑的化學(xué)性質(zhì)。

尿酸通過氧化應(yīng)激引起的腎臟內(nèi)線粒體穩(wěn)態(tài)失衡、功能損傷是內(nèi)皮細(xì)胞損傷的主要機(jī)制之一。線粒體作為細(xì)胞能量產(chǎn)生中心和ROS產(chǎn)生的重要場所，不僅可過度生成ROS，同時也是ROS的作用靶點(diǎn)[12]。HONG Q等[13]研究表明，在高濃度的尿酸刺激下，內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，主要表現(xiàn)為一氧化氮合酶蛋白表達(dá)下調(diào)、一氧化氮釋放減少，其機(jī)制是高濃度的尿酸引起內(nèi)皮細(xì)胞線粒體內(nèi)鈣離子超載，并增加活性氧、過氧化氫、線粒體內(nèi)氧自由基含量。線粒體氧化應(yīng)激增加會進(jìn)一步促使脂質(zhì)過氧化、動脈粥樣硬化及胰島素抵抗的發(fā)生。SáNCHEZ-LOZADAL G等[14]發(fā)現(xiàn)高尿酸模型大鼠腎組織中線粒體DNA大量損傷，尿酸引起的內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂與線粒體損傷有關(guān)，具體表現(xiàn)為線粒體質(zhì)量和三磷酸腺苷水平下降，以及順烏頭酸酶2、烯酰輔酶A水合酶表達(dá)較低。

1.3 腎臟內(nèi)皮細(xì)胞炎性損傷尿酸氧化過程中產(chǎn)生的大量ROS，會引起體內(nèi)氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)的失衡，導(dǎo)致生物大分子、細(xì)胞乃至組織損傷[15]。ROS以內(nèi)源性損害相關(guān)分子模式作用于硫氧還蛋白，釋放硫氧還蛋白相互作用蛋白，激活亮氨酸富集的核苷酸結(jié)合寡聚結(jié)構(gòu)3（nachtleucine-rich repeat and pyrindomain containing protein3，NLRP3）炎性小體。NLRP3炎性小體是機(jī)體固有免疫系統(tǒng)的重要組成部分，能夠形成活化的炎性胱天蛋白酶-1[16]，進(jìn)一步剪切促炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-18（IL-18）的前體至成熟形式,激活下游炎癥通路，誘發(fā)炎癥因子細(xì)胞間黏附因子、血管內(nèi)黏附因子（vascular cell adhesion molecule,VCAM）在內(nèi)皮細(xì)胞募集，以致炎癥放大造成腎臟損傷。同時，炎癥因子腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）、細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）等在尿酸的作用下表達(dá)量也明顯上升。研究表明，高尿酸血癥可引起小鼠腎臟及內(nèi)皮細(xì)胞NLRP3炎癥小體激活，導(dǎo)致促炎性細(xì)胞因子IL-1β、IL-18及Caspase-1分泌增多，能夠促進(jìn)血管內(nèi)膜的增生[17]。蔡珊珊等[18]應(yīng)用氧嗪酸鉀誘導(dǎo)大鼠高尿酸血癥，發(fā)現(xiàn)大鼠C反應(yīng)蛋白、TNF-α、丙二醛（MDA）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、IL-6水平顯著升高，NO水平顯著下降，說明尿酸升高將導(dǎo)致大鼠炎癥反應(yīng)水平升高及內(nèi)皮功能損傷。此外，連希艷等[19]通過觀察32例無癥狀高尿酸血癥原發(fā)性慢性腎小球腎炎患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能發(fā)現(xiàn)，血尿酸能直接刺激T淋巴細(xì)胞的活性，加重炎癥反應(yīng)，且TNF-α、環(huán)氧酶-2、MCP-1等炎癥指標(biāo)的變化也與內(nèi)皮功能損傷指標(biāo)NO、ET-1、纖溶酶原激活物抑制物-1的變化趨勢相同。

1.4 降低NO生物活性一氧化氮是血管內(nèi)皮細(xì)胞合成釋放調(diào)控血管收縮舒張的最重要的內(nèi)源性因子，能夠維持腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞正常生理功能及血管穩(wěn)態(tài)[19]。NO的生物利用度降低、生成減少及降解增多均為血管內(nèi)皮功能受損的主要表現(xiàn)，尿酸可抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞NO的產(chǎn)生及血管內(nèi)皮細(xì)胞對乙酰膽堿的血管舒張反應(yīng)，損害腎臟的血氧供應(yīng)。

研究[20]顯示，在氧嗪酸鉀誘導(dǎo)的高尿酸血癥大鼠模型中，一氧化氮合酶底物L(fēng)-精氨酸短期和長期給藥，能夠改善腎功能及腎臟結(jié)構(gòu)損傷并且增加腎臟NO2-/NO3-的分泌。短期給藥能明顯緩解大鼠的系統(tǒng)性高血壓、腎小球高壓和入球小動脈損傷引起的腎臟血管緊張，其作用機(jī)制為尿酸能加速L-精氨酸分解、降低內(nèi)皮源型一氧化氮合酶（eNOS）磷酸化水平和NO含量。磷酸化位點(diǎn)Thr495處于eNOS分子Ca2+/CaM結(jié)合位點(diǎn)，高濃度尿酸可抑制磷脂肌醇信號途徑，改變eNOS的空間構(gòu)象，阻礙其與鈣調(diào)蛋白的相互作用，導(dǎo)致eNOS活性減弱。

綜上所述，高尿酸血癥可以通過多種途徑降低內(nèi)皮細(xì)胞的NO水平，促進(jìn)其滅活，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能異常，血管舒張作用減弱，進(jìn)而引起高血壓和血管病變[21]。

1.5 激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）中生物活性最強(qiáng)的分子，具有強(qiáng)烈收縮血管的功能。AngⅡ在腎臟血管、腎小球及腎小管中均有廣泛分布。研究表明RAAS的激活有導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂的作用，阻斷RAAS的藥物可以改善血管內(nèi)皮功能[22]。研究發(fā)現(xiàn)，尿酸通過引起AngⅡ及其受體異常表達(dá)和激活，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷可以導(dǎo)致腎小球內(nèi)高壓力、高灌注，從而引起腎小球肥大、系膜細(xì)胞增殖、腎小球動脈及腎小球內(nèi)皮細(xì)胞損害，促進(jìn)一系列內(nèi)皮細(xì)胞因子的大量分泌，最終引起腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化[23-24]。

2 中醫(yī)對高尿酸血癥慢性腎損傷的認(rèn)識

中醫(yī)學(xué)中沒有尿酸性腎病的確切的病名，《丹溪心法》中記載為“歷節(jié)病”。高尿酸血癥腎損害是發(fā)生于腎臟的“濁瘀痹”，符合中醫(yī)學(xué)“久病入絡(luò)”的觀點(diǎn)。據(jù)其發(fā)病特點(diǎn)和臨床表現(xiàn)可歸于“痹證”“淋證”“痛風(fēng)”“水腫”“虛勞”等范疇。尿酸性腎病初期脾胃虛損、痰濕內(nèi)蘊(yùn)，以實證多見；后期病位在脾腎，以痰瘀阻絡(luò)為主，虛實夾雜。患者多見飲食不節(jié)、嗜食膏粱厚味或飲酒過度，阻礙中焦，積聚于內(nèi)；久之使脾胃功能受損、脾失健運(yùn)則升清降濁無權(quán)，濕濁化熱成為濕毒，聚濕生痰，痰濕內(nèi)阻，血行不暢，則易導(dǎo)致瘀血內(nèi)生，痰瘀互阻發(fā)為痛風(fēng)，日久滯留血脈，肆虐為患，入臟則窮必及腎，久之腎氣衰竭，腎絡(luò)痹阻[25]。葉天士認(rèn)為久病失治，邪氣久羈必然傷及血絡(luò)，“百日久恙，必傷及絡(luò)”。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為高尿酸血癥腎損傷進(jìn)展過程中存在由尿酸晶體引起腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞因子合成與分泌紊亂、血管舒張收縮失衡、炎癥反應(yīng)加劇等病理變化，與中醫(yī)學(xué)中血瘀、濕濁的概念相契合，是高尿酸血癥腎臟內(nèi)皮細(xì)胞損傷的病理機(jī)制。

慢性高尿酸血癥腎病中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)為“腎虛邪實，腎虛為本，痰瘀濕濁為標(biāo)，虛實夾雜”，貫穿整個病程。故臨床多圍繞濕熱、血瘀、脾腎虧虛進(jìn)行辨證論治，化痰降濁、活血化瘀、補(bǔ)腎益氣是高尿酸血癥腎損傷的基本治療原則。處方選藥多為泄?jié)峄雠浜涎a(bǔ)腎益氣之藥，健脾益腎治病求本，正本清源從而抑制和減少尿酸的生成，同時化濁祛瘀兼顧其標(biāo)，力求蕩滌污垢促進(jìn)尿酸排泄，降低血尿酸水平[26]。

3 中醫(yī)藥治療研究進(jìn)展

近年來，研究表明中藥復(fù)方、單味藥及有效成分提取物可通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮的分泌功能、抗脂質(zhì)過氧化及氧化應(yīng)激、改善內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)、抑制內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡等途徑改善內(nèi)皮功能損傷。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為高尿酸血癥病理產(chǎn)物屬“痰濁”和“瘀血”，兩者皆為人體津血運(yùn)化失常的病理產(chǎn)物，可導(dǎo)致體內(nèi)微循環(huán)障礙，血流變慢，組織缺血缺氧，引起細(xì)胞炎癥和脂質(zhì)代謝紊亂，是高尿酸血癥損傷血管內(nèi)皮的基本病理機(jī)制[27]。

3.1 調(diào)節(jié)腎臟內(nèi)皮細(xì)胞舒縮因子分泌血清尿酸升高和腎臟內(nèi)皮功能損傷相伴隨發(fā)生，因此保護(hù)腎臟內(nèi)皮功能不容忽視。腎臟血管的內(nèi)皮細(xì)胞可分泌多種血管活性因子，能夠調(diào)節(jié)血管的舒縮功能，維持血管穩(wěn)態(tài)。中藥可通過調(diào)節(jié)NO、ET-1、血栓素A2（TXA2）、前列腺素（PGI）等由腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞合成與釋放的血管活性因子，延緩高尿酸血癥血管內(nèi)皮損傷，改善微血管血流，防止血小板聚集和黏附，減少內(nèi)膜增生，從而保護(hù)腎臟血管內(nèi)皮功能。

鄭媛等[28]研究發(fā)現(xiàn)消石利尿化瘀復(fù)方中藥能夠降低腺嘌呤合并酵母膏高尿酸血癥模型大鼠的血清尿酸，其作用機(jī)制與調(diào)節(jié)血管舒縮因子ET-1、血栓素B2，升高血清NO的含量相關(guān)。當(dāng)歸拈痛湯具有清熱利濕、活血、健益脾氣的功效。李宇軒等[29]研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸拈痛湯可降低高尿酸血癥小鼠血尿酸，同時升高血清eNOS及NO含量，降低ET-1水平，保護(hù)腎臟內(nèi)皮細(xì)胞及腎小球血管，改善腎功能，緩解高尿酸血癥腎臟功能損傷。

丁丹丹[30]通過觀察64例患者血清尿酸、內(nèi)皮功能指標(biāo)及中醫(yī)證候積分等發(fā)現(xiàn)，根據(jù)清熱化濁、活血通絡(luò)治法擬方的苓玉清絡(luò)飲可顯著降低高尿酸血癥患者的血尿酸水平，促進(jìn)尿酸排泄，同時可以降低ET-1水平，提高NO水平，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能。趙坤[31]納入60例2型糖尿病合并高尿酸血癥患者，針對高尿酸血癥腎損傷患者脾腎氣虛、痰濁血瘀的臨床特點(diǎn)，觀察組患者予基礎(chǔ)治療加具有補(bǔ)腎健脾、祛瘀化濁功效的化濁湯，8周后觀察組患者血尿酸水平，內(nèi)皮分泌因子NO、ET-1水平，以及TNF-α、IL-6等炎癥因子水平均下降，證明化濁湯可有效改善2型糖尿病合并高尿酸血癥脂代謝異常，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，延緩炎性損傷。

3.2 抑制腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷過高水平的尿酸可被腎臟內(nèi)皮細(xì)胞快速攝取，通過激活腎素—血管緊張素系統(tǒng)（RAS）、增強(qiáng)還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NADPH）氧化酶活性、黃嘌呤氧化酶（XOD）等途徑誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，產(chǎn)生大量活性氧（ROS）引起血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷，造成高尿酸血癥腎臟細(xì)胞血管內(nèi)皮功能障礙。中藥復(fù)方及提取物可通過降低由尿酸引起的細(xì)胞氧化應(yīng)激保護(hù)高尿酸血癥血管內(nèi)皮功能，改善高尿酸血癥誘導(dǎo)的腎損害[32]。

延胡索提取物能通過降低血清尿酸、XOD，提高抗氧化酶的活性發(fā)揮保護(hù)高尿酸血癥小鼠氧化損傷的作用[33]。向日葵能促進(jìn)高尿酸血癥模型大鼠IL-10和單核細(xì)胞趨化因子1α的表達(dá)，減少谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶的產(chǎn)生，具有抑制氧化應(yīng)激作用[34]。芒果苷可促進(jìn)尿酸性腎損傷小鼠的尿酸排泄，通過降低XOD的表達(dá)水平改善高尿酸血癥腎臟內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷[35]。此外，張宸等[36]整理文獻(xiàn)綜述了25種中藥及5個中藥基本方，這些中藥及處方能通過抑制XOD生成尿酸及促進(jìn)尿酸排泄，發(fā)揮治療高尿酸血癥腎損傷的作用。張陽等[37]納入46例高尿酸血癥患者，觀察組患者以基礎(chǔ)治療加泄?jié)嵬龇街委煟越∑㈧顫袼幣湮榛钛鲋罚?qū)逐濕濁痰瘀于經(jīng)絡(luò)之外，能夠有效降低血清尿酸水平。治療后觀察組患者NO、超氧化物歧化酶水平明顯上升，同型半胱氨酸水平下降，說明泄?jié)嵬龇侥芡ㄟ^增加氧自由基清除率等途徑保護(hù)血管內(nèi)皮功能。

3.3 抑制腎臟血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)體內(nèi)及體外實驗表明血尿酸可從多方面引起血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)，在高尿酸血癥狀態(tài)下尿酸作為前炎癥因子，能通過沉積刺激局部引起炎癥反應(yīng)、激活細(xì)胞內(nèi)炎癥信號等途徑，促進(jìn)腎臟內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)，上調(diào)TNF-α、IL-6、MCP-1等炎癥因子表達(dá)。實驗研究發(fā)現(xiàn)具有“健脾補(bǔ)腎、化痰祛瘀”功效的降尿酸復(fù)方可降低氧嗪酸鉀誘導(dǎo)的高尿酸血癥大鼠血尿酸、MDA，升高血清過氧化氫酶（CAT），調(diào)節(jié)NLRP3炎性小體表達(dá)，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥損傷[38]。表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）可顯著降低高尿酸血癥大鼠血尿酸及XOD水平，同時能降低主動脈MCP-1、ICAM-1、TNF-α、ET-1等血管內(nèi)皮炎癥因子及黏附分子的含量，抑制炎癥反應(yīng)[39]。姜黃素、金錢蓮苷、菊苣酸等可通過NF-κB信號通路抑制NLRP3及TLR2等炎癥小體，發(fā)揮降低血尿酸及由尿酸引起的內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)[40-42]。

4 小結(jié)與展望

尿酸對腎臟的損害不僅僅是尿酸鹽結(jié)晶引起的腎內(nèi)梗阻，尿酸可引起炎癥反應(yīng)、線粒體損傷、NO釋放減少及RAAS系統(tǒng)激活，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致腎小球肥大和硬化、入球小動脈內(nèi)皮細(xì)胞損害，引起腎間質(zhì)纖維化。高尿酸血癥作為慢性腎臟病的獨(dú)立危險因素，其對腎臟內(nèi)皮功能的損傷是導(dǎo)致腎損害的重要病理機(jī)制。目前臨床常用降尿酸藥物—別嘌醇長期服用副作用較大，其代謝過程對腎小管間質(zhì)有明顯損害，不宜久服[38]。從傳統(tǒng)中藥尋找安全有效的能夠降低尿酸、保護(hù)腎臟內(nèi)皮功能且對臟器損傷較小，從而改善高尿酸血癥的藥物，有著廣闊的前景。因此迫切需要拓展研究思路、借助現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)對改善高尿酸血癥的中藥進(jìn)行多層次、多靶點(diǎn)深入研究，研發(fā)物質(zhì)基礎(chǔ)明確、作用機(jī)制清楚的藥物。