穴位貼敷治療兒童變應(yīng)性鼻炎作用機(jī)制的研 究 進(jìn) 展*

李志軍，郭 玥，景偉超，劉璐佳，白子航，李 可，馬麗梅

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；3.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，黑龍江 哈爾濱 150040）

變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR）又稱(chēng)過(guò)敏性鼻炎，是一種慢性的、以免疫球蛋白E（IgE）為基礎(chǔ)的鼻咽炎癥，典型癥狀包括打噴嚏、鼻漏、鼻塞和鼻癢等。調(diào)查顯示，AR影響著全球超過(guò)4億人，且患病率呈逐年上升趨勢(shì)。兒童和青少年是該病的易感人群，給患兒和患兒家庭帶來(lái)了較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，影響患兒的睡眠、學(xué)習(xí)和生活質(zhì)量，并容易引起或加劇其他過(guò)敏性疾病，如哮喘[1－2]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療AR以免疫療法和藥物治療為主，變應(yīng)原特異性免疫治療是目前能夠改變?cè)摬∵M(jìn)展的治療方法[3]。但由于A(yíng)R病程較長(zhǎng)，長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素會(huì)對(duì)兒童產(chǎn)生一定程度的不良影響，且免疫治療適用條件苛刻，在治療AR方面有一定的局限性。近年來(lái)穴位貼敷療法以其無(wú)痛、方便、療效好、復(fù)發(fā)率低等優(yōu)勢(shì)越來(lái)越被患兒家長(zhǎng)認(rèn)可，但目前有關(guān)穴位貼敷治療兒童AR的作用機(jī)制方面報(bào)道相對(duì)較少，故本文通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，綜述了穴位貼敷治療AR的作用機(jī)制。

1 變應(yīng)性鼻炎的病因及發(fā)病機(jī)制

1.1 AR的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)病因及發(fā)病機(jī)制AR按病因可分為季節(jié)性AR和常年性AR。季節(jié)性AR主要由室外變應(yīng)原引起，如花粉和霉菌；常年性AR最常見(jiàn)的變應(yīng)原為屋塵螨、粉塵螨、動(dòng)物的皮屑等，同時(shí)食物（如牛乳、魚(yú)蝦、雞蛋等）中的一些致敏成分亦可能成為AR的病因。AR的致敏作用多種多樣，但其作用機(jī)制仍不完全清楚。AR的早期反應(yīng)（打噴嚏、水鼻漏和鼻阻塞等）是由IgE抗體介導(dǎo)的Ⅰ型抗原抗體反應(yīng)引起的，之后，浸潤(rùn)炎癥細(xì)胞誘發(fā)晚期反應(yīng)（鼻黏膜腫脹），持續(xù)的抗原刺激可引起慢性病變，且反復(fù)發(fā)作。

1.2 AR的中醫(yī)病因病機(jī)AR在中醫(yī)學(xué)中屬“鼻鼽”的范疇，古代醫(yī)家多從肺、脾、腎三臟立論，病因病機(jī)可以總結(jié)為肺、脾、腎三臟氣虛或陽(yáng)虛，衛(wèi)表不固，風(fēng)寒外邪乘虛而犯及鼻竅，邪正相搏，肺氣失宣，津液停聚，清竅阻塞，遂致噴嚏、流清涕等癥狀。小兒由于生理病理特點(diǎn)與成人有別，故現(xiàn)代醫(yī)家在此基礎(chǔ)上有新的理解。汪傳受認(rèn)為病因主要與風(fēng)、痰、虛三個(gè)因素有關(guān)，病機(jī)關(guān)鍵是伏風(fēng)內(nèi)蘊(yùn)、肺竅不利[4]；盛麗先認(rèn)為正虛是發(fā)病的根本，以肺脾氣虛為主，腎陽(yáng)不足為次，邪實(shí)主要以風(fēng)邪、寒邪為主，濕邪為次[5]；AR多因外感風(fēng)邪引動(dòng)體內(nèi)痰飲，痰飲伏于肺臟，是小兒AR反復(fù)發(fā)作的關(guān)鍵原因[6]；李宜瑞認(rèn)為小兒AR應(yīng)從發(fā)作期和緩解期分別討論，發(fā)作期多因風(fēng)邪為主，夾雜寒熱偏重，緩解期則以肺脾氣虛為反復(fù)遷延的內(nèi)因[7]。綜合以上醫(yī)家的觀(guān)點(diǎn)，小兒AR病因病機(jī)主要是小兒素體虛弱或者為特稟體質(zhì)，感受外邪后，引動(dòng)體內(nèi)伏痰而發(fā)病，而伏痰多由肺脾兩臟功能失調(diào)導(dǎo)致，肺脾在A(yíng)R的疾病發(fā)展過(guò)程中兩臟互為因果，母病及子或子病及母，如此遷延反復(fù)難愈，成為AR反復(fù)發(fā)作的“夙根”。

2 穴位貼敷的作用機(jī)制

2.1 穴位貼敷的中醫(yī)作用概述穴位貼敷法是以中醫(yī)整體觀(guān)念和經(jīng)絡(luò)腧穴作為理論基礎(chǔ)，辨證后，選取中藥刺激穴位，通過(guò)人體體表穴位吸收藥物，并在藥物、經(jīng)絡(luò)腧穴的雙重作用下起到調(diào)理臟腑氣機(jī)和治療疾病的作用。穴位貼敷法治療小兒AR主要通過(guò)藥物、經(jīng)絡(luò)腧穴2個(gè)方面發(fā)揮作用。

2.1.1 藥物作用AR穴位貼敷療法所用藥物基本沿用《張氏醫(yī)通》中的白芥子涂法處方，貼敷藥物多歸肺經(jīng)，肺在竅為鼻，藥物走肺經(jīng)，則肺氣宣暢，鼻竅得養(yǎng)而通利。且藥物性味以辛溫為主，溫以溫肺，辛以散寒，辛溫藥性的中藥可以溫肺散寒、溫散并行，使寒邪得去。后世醫(yī)家在應(yīng)用過(guò)程中逐漸形成了以白芥子為君藥，細(xì)辛、甘遂為臣藥，延胡索為佐藥，生姜汁為使藥的組方原則，這些藥物大都是辛、溫，氣味醇厚之品，其藥性首先透入皮毛，后通過(guò)腧穴進(jìn)入經(jīng)脈，隨氣血運(yùn)行至鼻竅，從而發(fā)揮藥物的治療作用。馬欣等[8]基于古今醫(yī)案云平臺(tái)通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘歸納出穴位貼敷治療變應(yīng)性鼻炎的核心藥物為白芥子、細(xì)辛、醋甘遂、延胡索、麻黃等。

白芥子性辛溫，歸肺、胃經(jīng)，可溫肺豁痰利氣，散結(jié)通絡(luò)止痛。現(xiàn)代藥理研究表明白芥子的化學(xué)成分具有一定刺激性，有助于促進(jìn)透皮吸收。鄉(xiāng)世健[9]研究表明白芥子中的有效成分白芥子揮發(fā)油為透皮促進(jìn)劑，可以顯著促進(jìn)細(xì)辛、延胡索、麻黃中的有效成分經(jīng)皮滲透吸收，從而發(fā)揮治療作用。細(xì)辛性辛溫，歸肺、腎經(jīng)，具有解表散寒、溫肺化飲、通竅止痛之功。細(xì)辛中的有效成分細(xì)辛揮發(fā)油具有抗炎、抗變態(tài)反應(yīng)的作用，細(xì)辛揮發(fā)油能明顯降低AR豚鼠血液中組胺的含量,改善鼻黏膜的局部炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)[10]。延胡索性辛苦溫，歸肝、脾、心經(jīng)，可辛散溫通，活血行氣止痛。延胡索有抗菌、抗炎的作用。程星燁[11]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)延胡索提取物可以抑制肥大細(xì)胞的組胺釋放，從而抑制過(guò)敏反應(yīng)。甘遂性苦寒，有毒，歸肺、腎、大腸經(jīng)，具有消腫散結(jié)、泄水逐飲之功。甘遂醋制后可減輕毒性，研末外敷消腫散結(jié)之功更強(qiáng)。麻黃性辛溫，歸肺、膀胱經(jīng)，具有宣肺利水、發(fā)汗解表之功。麻黃具有抗炎、抗過(guò)敏、抑制免疫反應(yīng)等作用。張國(guó)瑗[12]發(fā)現(xiàn)麻黃中的有效成分偽麻黃堿可以抑制過(guò)敏介質(zhì)的釋放，能通過(guò)刺激收縮鼻腔和黏膜的毛細(xì)血管，達(dá)到抗過(guò)敏等作用，從而有效緩解AR鼻黏膜充血癥狀。

2.1.2 經(jīng)絡(luò)腧穴作用 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為氣血的運(yùn)行有賴(lài)于經(jīng)絡(luò)的暢通，若經(jīng)絡(luò)不通，氣血郁滯，陰陽(yáng)失調(diào)，則易使臟腑功能紊亂，而發(fā)生變態(tài)反應(yīng)。因此，疏通經(jīng)絡(luò)，調(diào)和氣血，扶正祛邪是中醫(yī)治療變應(yīng)性疾病的重要方法，尤其在穴位貼敷等外治法中抗過(guò)敏作用更為明顯。現(xiàn)代研究表明，經(jīng)絡(luò)和穴位不同于血管和血液，它可以使藥物直接到達(dá)相關(guān)臟腑發(fā)揮作用。穴位貼敷治療小兒AR所選經(jīng)絡(luò)以足太陽(yáng)膀胱經(jīng)和督脈為主。足太陽(yáng)膀胱經(jīng)循行于人體背部，為陽(yáng)中之陽(yáng)，是一身之屏障，故刺激本經(jīng)腧穴，如風(fēng)門(mén)、膏肓等可以鼓舞正氣，抵御外邪襲肺。加之膀胱經(jīng)上匯集臟腑元?dú)庵秤嵫ǎ绶斡帷⑵⒂帷⒛I俞等，故又能補(bǔ)益臟腑虛損。研究[13]表明，背俞穴的分布規(guī)律與脊神經(jīng)節(jié)段性分布特點(diǎn)大致吻合，既是內(nèi)臟疾病的體表反應(yīng)區(qū)，又是治療內(nèi)臟疾病、調(diào)整內(nèi)臟功能的相應(yīng)穴位。再則根據(jù)“經(jīng)脈所過(guò)，主治所及”的治療原則，足太陽(yáng)膀胱經(jīng)起于目?jī)?nèi)眥，上額，交巔，與鼻根相連，因此藥物作用也可通過(guò)足太陽(yáng)膀胱經(jīng)循行至鼻竅，從而發(fā)揮治療作用。

督脈為“陽(yáng)脈之海”，總督人體一身陽(yáng)氣，對(duì)十二經(jīng)脈起著統(tǒng)攝調(diào)節(jié)的作用。督脈與足太陽(yáng)膀胱經(jīng)通過(guò)大椎穴相連，刺激大椎穴可益陽(yáng)固表，祛邪扶正，與背俞穴功效相輔相成，符合AR的病機(jī)。鼻通督脈，因此鼻與大椎穴關(guān)系密切，大椎穴對(duì)于改善鼻黏膜過(guò)敏反應(yīng)效果顯著。蔡秀薇[14]采用中藥熱敷大椎穴治療AR總有效率為92.5%（38/40），且治療后IgG水平高于對(duì)照組（P＜0.01），該研究表明刺激大椎穴可以增強(qiáng)機(jī)體免疫力，從而更好地預(yù)防AR。

2.2 穴位貼敷的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)作用機(jī)制

2.2.1 調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)

2.2.1.1 調(diào)節(jié)Th1和Th2細(xì)胞平衡CD4+T淋巴細(xì)胞在A(yíng)R炎癥反應(yīng)中起核心作用，其輔助細(xì)胞有Th1和Th2兩種亞型。正常情況下，Th1和Th2細(xì)胞分泌具有不同功能的細(xì)胞因子,兩種細(xì)胞發(fā)揮既相互促進(jìn)又制衡的免疫調(diào)節(jié)作用。當(dāng)機(jī)體受到異常抗原刺激時(shí)，這種平衡被破壞，進(jìn)而細(xì)胞免疫反應(yīng)減弱后引起異常的免疫應(yīng)答，從而引發(fā)AR[15-16]。穴位貼敷可以調(diào)整Th1和Th2細(xì)胞的平衡水平。陳靜等[17]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)穴位貼敷可以顯著升高AR大鼠Th1細(xì)胞因子干擾素-γ（IFN-γ）水平，并降低Th2細(xì)胞因子白介素-4（IL-4）水平，使Th1和Th2細(xì)胞的不平衡狀態(tài)得到恢復(fù)。胡海宇等[18]通過(guò)大鼠行為學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)穴位貼敷可以下調(diào)血清IL-4、上調(diào)血清IFN-γ，調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡，進(jìn)而降低IgE，減輕AR的癥狀。金禹彤等[19]研究表明白芥子貼膏穴位貼敷可降低AR大鼠IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平，升高IFN-γ水平。由此可見(jiàn)，升高Th1細(xì)胞水平和降低Th2細(xì)胞水平是穴位貼敷治療AR的機(jī)制之一。

2.2.1.2 調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）和Th17細(xì)胞平衡 隨著對(duì)AR認(rèn)識(shí)的深入，有研究人員發(fā)現(xiàn)AR的發(fā)生機(jī)制還涉及Treg和Th17細(xì)胞之間的失衡[20]。Treg細(xì)胞在抑制組織炎癥反應(yīng)和平衡自身免疫耐受中發(fā)揮著重要作用，而T17細(xì)胞在炎癥過(guò)程中則發(fā)揮促進(jìn)組織炎癥反應(yīng)的作用[9]。陳靜等[21]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)超微粉和普通粉穴位貼敷可以顯著降低AR大鼠IL-17水平，降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）含量，說(shuō)明穴位貼敷使得Treg和Th17細(xì)胞的水平趨于平衡，從而達(dá)到治療AR的目的。穴位貼敷療法可通過(guò)調(diào)節(jié)Th1/Th2和Treg/Th17細(xì)胞平衡治療AR，且在臨床治療中由于小兒皮膚嬌嫩，生白芥子對(duì)患兒皮膚具有較大的刺激性，故多用炒白芥子代替生白芥子，以來(lái)降低治療過(guò)程中患兒的痛苦。

2.2.2 減輕鼻黏膜炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)

2.2.2.1 減輕鼻黏膜嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）聚集EOS與AR有著密切的關(guān)系，它是AR炎癥過(guò)程中的重要指標(biāo)，是AR炎癥過(guò)程中的效應(yīng)細(xì)胞，EOS對(duì)鼻黏膜的浸潤(rùn)和鼻黏膜慢性及高反應(yīng)性炎性病變是AR的重要特征[22]。現(xiàn)代研究表明，穴位貼敷可以通過(guò)減少EOS局部聚集來(lái)達(dá)到抑制鼻部癥狀的目的，從而治療AR。向希雄等[23]通過(guò)穴位貼敷和藥物分別治療小兒AR，發(fā)現(xiàn)穴位貼敷可以顯著降低AR患兒血清EOS表達(dá)，從而減輕變態(tài)反應(yīng)性炎癥的發(fā)生。胡彬雅等[24]通過(guò)三伏三九穴位貼敷配合鼻腔沖洗治療幼兒AR，以單純生理鹽水沖洗鼻腔作為對(duì)照組，結(jié)果顯示治療后治療組患兒鼻分泌物EOS密度少于對(duì)照組（P＜0.05），從而減少炎癥介質(zhì)釋放，改善鼻腔黏膜的炎癥反應(yīng)。陳姍等[25]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)穴位貼敷可以有效減少AR大鼠EOS浸潤(rùn)，減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)程度。陳靜等[26]采用中藥超微粉穴位貼敷和丙酸氟替卡松分別干預(yù)AR大鼠，發(fā)現(xiàn)穴位貼敷組大鼠EOS計(jì)數(shù)低于丙酸氟替卡松組（P＜0.05），表明穴位貼敷療法在減少EOS浸潤(rùn)方面效果優(yōu)于丙酸氟替卡松。

2.2.2.2 減少鼻黏膜腺體肥大細(xì)胞（MC）MC在A(yíng)R的發(fā)病過(guò)程中起到了重要作用，是AR炎癥反應(yīng)第一階段的主要效應(yīng)細(xì)胞。閆建純等[27]研究發(fā)現(xiàn)，鵝蝥藿香粒穴位貼敷能夠抑制AR小鼠MC活化，減少炎癥因子分泌和炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，從而發(fā)揮抗過(guò)敏作用，有效地治療AR。

2.2.3 抑制Toll樣受體（TLRs）介導(dǎo)的炎癥通路AR的發(fā)病機(jī)制涉及許多信號(hào)通路，TLR-NF-κB通路是與AR相關(guān)的最具有代表性的信號(hào)通路。NF-κB因子可促進(jìn)大量炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、聚集，引起或加重機(jī)體炎癥反應(yīng)[28]。金禹彤等[29]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)丙酸氟替卡松組和穴位貼敷組大鼠鼻黏膜TLR4 mRNA、NF-κB mRNA、TLR4蛋白、NF-κB蛋白相對(duì)表達(dá)量均低于模型組（P＜0.05），且穴位貼敷組大鼠鼻黏膜TLR4 mRNA、NF-κB mRNA及蛋白相對(duì)表達(dá)量均低于丙酸氟替卡松組（P＜0.05），說(shuō)明穴位貼敷能下調(diào)AR大鼠NF-κB的表達(dá)，減少炎癥細(xì)胞因子的釋放，從而發(fā)揮抗炎作用。

3 小結(jié)與展望

穴位貼敷法是傳統(tǒng)的中醫(yī)外治法，以皮膚作為給藥途徑，通過(guò)穴位連接經(jīng)脈，再通過(guò)經(jīng)脈連接臟腑，進(jìn)而治療相關(guān)臟腑疾病。穴位貼敷治療AR的作用機(jī)理取得了一定的研究進(jìn)展，但也存在一些問(wèn)題。首先，缺乏AR病證結(jié)合的動(dòng)物模型，因而未能進(jìn)行證型與細(xì)胞因子、炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)相結(jié)合的相關(guān)研究，不能突出中醫(yī)辨證論治的優(yōu)勢(shì)；其次，降低副交感神經(jīng)活性可能是穴位貼敷治療AR的機(jī)制之一，但目前臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)尚未有針對(duì)這一方面的研究，有待未來(lái)開(kāi)展更深入研究[30]；第三，TLRs介導(dǎo)的信號(hào)通路有很多，目前穴位貼敷的作用機(jī)制研究局限于TLRs/NF-κB通路，未來(lái)可以進(jìn)一步深入探究其他信號(hào)通路，為臨床提供更多治療思路。