兒童幽門螺桿菌感染的現(xiàn)狀、表現(xiàn)及治療進展

孫靜 謝慶芝

濱州醫(yī)學院附屬醫(yī)院兒科，山東 256600

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，H.pylori）是世界上感染率最高的細菌之一［1］，其定植在胃黏膜，是引起急慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等多種胃腸道疾病的重要因素［2］。1982 年，Robin Warren（羅賓·沃倫）和Barry Marshall（巴里·馬歇爾）對100 例自愿接受胃鏡檢查的患者進行研究，在他們的胃竇黏膜組織中發(fā)現(xiàn)了與彎曲桿菌屬有親緣關系的細菌——H.pylori。他們認為H.pylori 可能是導致活動性慢性胃炎、十二指腸潰瘍或胃潰瘍等疾病的重要原因［3］。1994 年，H.pylori 被世界衛(wèi)生組織列為一類致癌物［4］。H.pylori 常于兒童時期感染，少數(shù)在早期即引起癥狀，多數(shù)潛伏至青少年或成年后致病，若不積極根除治療，可終身感染［5］。本文對兒童流行病學、臨床表現(xiàn)及根除治療等方面的差異做一綜述，旨在更好地認識兒童H.pylori 感染，為H.pylori感染的治療提供思路。

1 兒童H.pylori感染的流行病學

最新的研究數(shù)據(jù)表明，在世界范圍內(nèi)H.pylori平均感染率為44.3%，其中發(fā)達國家（34.7%）顯著低于發(fā)展中國家為（50.8%）；成人感染率為48.6%，兒童為32.6%，成人與兒童間存在顯著差異［6］。近年來許多研究表明，H.pylori 的流行率在全球范圍內(nèi)都在下降，尤其是發(fā)達國家和兒童。但是目前的研究還不夠充分，未充分考慮地區(qū)及種族的影響。

1.1 國外 2017 年，冰島的一項研究以隨機選擇的205 名健康兒童（7～9 歲）和青少年（16～18 歲）為研究對象，檢測冰凍血清標本的感染狀況，結果顯示兒童的H.pylori 感染率為3.4%（7/205），明顯低于平均水平，父母均出生于低患病率國家的兒童，患病率僅為2.6%，而父母至少一人出生于高患病率國家的兒童，患病率為17.0%［7］。冰島20～50 歲成人的血清陽性率為30～40%［8］。來自日本胃癌高發(fā)地區(qū)的一項研究發(fā)現(xiàn)，在隨機選擇的1 765 名13～15 歲學生中，感染H.pylori 者有85 名，僅占4.8%。結果顯示，即使在胃癌高發(fā)地區(qū)兒童H.pylori的感染率也在下降。

1.2 國內(nèi) 杭州的一項研究表明中國也有類似的趨勢，自2013 年4 月至2016 年6 月，對中國某城市大于18 歲接受健康體檢的成人進行研究，發(fā)現(xiàn)H.pylori 總感染率為31.9%。與前期研究相比較發(fā)現(xiàn)，感染率明顯下降，與西方國家的報道保持一致［9］。浙江大學醫(yī)學院的研究則表明，H.pylori 血清陽性率逐年下降，且隨年齡增長而升高，3～6 歲組、7～11 歲組和12～17 歲組陽性率分別為14.8%、20.2%、25.8%［10］。

2 兒童H.pylori感染的臨床表現(xiàn)

2.1 胃腸道內(nèi)表現(xiàn) 在最近的ESPGHAN（歐洲兒科胃腸病、肝病和營養(yǎng)學會）和NASPGHAN（北美兒科胃腸病、肝病和營養(yǎng)學會）關于兒童H.pylori聯(lián)合指南中，建議對H.pylori 的臨床調查，目的應不局限于是否存在H.pylori 的感染，而旨在確定胃腸道癥狀的根本原因［11］。H.pylori 感染一般發(fā)生于兒童時期，雖然兒童感染通常沒有癥狀，但也可以引起疾病，它與胃十二指腸潰瘍、急慢性胃炎、胃萎縮、腸化生、胃腺癌等疾病的發(fā)生密切相關［3，11］。

2.2 胃腸道外表現(xiàn) 自從認識到H.pylori 可以定植于胃黏膜起，大量文獻證明H.pylori 感染可引起多種胃外表現(xiàn)，涉及多種學科領域，如：心內(nèi)科、皮膚科、內(nèi)分泌科、婦產(chǎn)科、血液科、口腔科、眼科、耳鼻喉科等，涵蓋了H.pylori感染和疾病發(fā)展之間的一系列明確證據(jù)［12］。

2.2.1 H.pylori 感染與嗜酸性食管炎（eosinophilic esophagitis，EOE） EOE 被定義為免疫和抗原驅動的臨床病理綜合征，以食管功能障礙的癥狀和嗜酸性粒細胞為主的食管黏膜炎癥為主要特點。其存在食管功能障礙癥狀且組織學鏡檢高倍視野下嗜酸性粒細胞≥15個，排除其他存在嗜酸性粒細胞的疾病（如克羅恩病、胃反流性食管病等），可診斷為EOE［13-14］。EOE 最初被認為是一種兒童疾病，直到2008 年美國的一項研究證實EOE 大多數(shù)發(fā)生于30～40 歲成年人［15］。EOE 的發(fā)病機制目前尚不明確，有研究表明H.pylori 對EOE 存在保護作用［16］［17］。在對西弗吉尼亞州的一群兒童展開的研究中發(fā)現(xiàn)了H.pylori 和EOE 之間的反向關聯(lián)，證實了H.pylori對兒童EOE的保護作用［16］。一項年齡和性別匹配的前瞻性研究表明H.pylori 感染在成人EOE 的發(fā)展中具有潛在保護作用［18］。

2.2.2 H.pylori 感染與蕁麻疹 H.pylori 已被認為是胃腸道疾病以外的多種疾病的病原體，近年來針對兒童慢性蕁麻疹與H.pylori感染的研究越來越多，有些研究表明慢性蕁麻疹的發(fā)病機制與H.pylori 感染存在一定的聯(lián)系［19］。最近的一項系統(tǒng)評價顯示，兒童與成人之間，慢性蕁麻疹的根本病因似乎沒有什么區(qū)別，只是頻率的差異［20］。而坦桑尼亞的一項研究表明，慢性蕁麻疹多發(fā)生在成人群體中，這一發(fā)現(xiàn)與Muhemmed 等的研究結果一致。銅綠假單胞菌與H.pylori 菌感染密切相關，H.pylori 陽性患者患慢性蕁麻疹的概率是H.pylori 陰性者的6 倍［19］。慢性蕁麻疹的發(fā)生與高頻次、長時間暴露于變應原或引起免疫反應的病原體有關［21］。

2.2.3 H.pylori 感染與糖尿病 目前為止，大量研究探討了H.pylori與糖尿病的關系，但研究結果卻相互矛盾。伊朗的一項研究表明，患1 型糖尿病的兒童，特別是病程較長者有較大風險感染H.pylori，與年齡及有無胃腸道癥狀無關。這種情況的出現(xiàn)可能與胃活動能力下降及血糖控制欠佳相關。1 型糖尿病兒童，特別是糖尿病病程較長的兒童，有感染H.pylori 的風險。因此，對H.pylori 感染進行篩查有助于患者的隨訪［22］。而2020 年Esmaeili Dooki MR 等［23］對就診于Babol 一家兒科醫(yī)院的5～15 歲兒童進行了研究，結果表明H.pylori 感染與糖尿病無明顯相關性，且有無H.pylori 感染的1 型糖尿病患者的血糖控制狀況無明顯差異。近年來關于H.pylori與糖尿病關系的研究層出不窮，部分研究表明H.pylori 感染會增加兒童患糖尿病的風險［24-27］，還有一部分研究表明H.pylori 感染既不是引起1 型糖尿病的原因，也不會對糖尿病的血糖控制產(chǎn)生影響［28-30］。

3 兒童H.pylori感染的根除治療

2015 年《幽門螺桿菌胃炎京都全球共識》指出H.pylori胃炎是一種感染性疾病，也是一種傳染病；H.pylori 胃炎是部分消化不良的原因，H.pylori 相關消化不良是一種器質性疾病；H.pylori 感染應當根除，根除H.pylori 可作為胃癌的一級預防措施［31-32］。2016 年《多倫多成人幽門螺桿菌感染治療共識》是針對成人根除治療H.pylori的共識［33-34］。2017年《幽門螺桿菌感染的管理——馬斯特里赫特IV 佛羅倫薩共識報告》是最具影響的國際共識，內(nèi)容涉及H.pylori 感染適應證、診斷及治療等方面，并強調預防是重點，尤其是胃癌的預防［35］。

H.pylori 感染的診斷、根除治療的適應證、何時根除及如何根除，是臨床診斷及H.pylori胃炎的重要理論依據(jù)。《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識》在借鑒學習國際共識的基礎上針對中國國情，總結出了適用于我國的共識。共識指出：⑴無論有無臨床癥狀和并發(fā)癥，H.pylori 胃炎都是感染性疾病；⑵H.pylori 胃炎可引起消化不良，在作出可靠的消化不良的診斷前必須先排除H.pylori 感染；⑶H.pylori胃炎伴消化不良優(yōu)選根除；⑷H.pylori 感染是消化性潰瘍的主要原因，無論潰瘍是否具有活動性或伴有并發(fā)癥，均應檢測并根除H.pylori；⑸有證據(jù)顯示H.pylori 感染與不明原因的缺鐵性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、維生素B12 缺乏癥等疾病相關；在這些疾病中，應檢測和根除H.pylori；⑹根除H.pylori可顯著改善胃黏膜炎性反應，阻止或延緩胃黏膜萎縮、腸化生的發(fā)生和發(fā)展［34］。

兒童感染H.pylori后是否應該根除治療、何時根除以及采取何種根除方案是臨床醫(yī)生，尤其是兒科醫(yī)生面臨的大問題。ESPGHAN/NASPGHAN 對兒童和青少年H.pylori 感染的聯(lián)合管理指南提出以下建議。⑴對胃或十二指腸潰瘍的兒童進行H.pylori檢測，如發(fā)現(xiàn)H.pylori染，則應建議治療并確認根除；⑵對感染H.pylori 的菌株進行藥敏試驗，并根據(jù)情況量身定做根除療法；⑶在國家/區(qū)域中心評估一線治療的效果；⑷向患者及其家屬解釋堅持抗H.pylori療法的重要性，以促進成功根除H.pylori；⑸對H.pylori 感染進行一線治療，根據(jù)藥敏結果，制定相應的根除方案［36-37］。

根除藥物：克拉霉素（CLA）、甲硝唑（MET）、質子泵抑制劑（PPI）、阿莫西林（AMO）、鉍劑。⑴已知菌株對CLA 及MET 均敏感，采用PPI+AMO+CLA 三聯(lián)療法標準劑量治療2 周；⑵已知菌株對CLA 敏感，則采用PPI+AMO+CLA 三聯(lián)療法標準劑量，或采用加用鉍劑的四聯(lián)療法治療2 周；⑶已知菌株對MET 敏感，則采用PPI+AMO+MET 三聯(lián)療法標準劑量，或加用鉍劑的四聯(lián)療法治療2 周；⑷已知菌株對CLA及MET 均耐藥，采用PPI+AMO+MET 三聯(lián)療法應用大劑量AMO，或加用鉍劑的四聯(lián)療法，或PPI+AMO+MET+CLA 四聯(lián)療法治療2 周。當H.pylori 治療失敗時，考慮到抗生素敏感性、兒童的年齡和可用的抗菌藥物選擇，治療應該個體化［11］。

H.pylori 感染在兒童與成人之間存在廣泛差異，本文從流行病學、臨床表現(xiàn)與除治療3 大方面闡述。H.pylori 常于兒童時期感染，不積極根除治療則持續(xù)終身，而成人與兒童采取的根除方案也存在很大差別，根除的難易程度也不同。通過本綜述，可了解到兒童與成人根除方案的差異，為治療兒童H.pylori感染提供思路。