神經纖維瘤病2型的診斷和治療研究進展

黎凱 劉思景 黃永勝 張錦祥 郭偉韜,

1廣東醫科大學，湛江 524000；2廣東醫科大學附屬第二醫院，湛江 524000

神經纖維瘤病2 型（neurofbromatosis type 2，NF2）以多發性非惡性神經系統腫瘤為特征，最典型的是雙側前庭神經鞘瘤，據估計，其發病率為 1/40 000～1/33 000［1］。NF2 是由22 號染色體NF2 基因功能缺失，導致其編碼的merlin 蛋白功能障礙引起的［2］。NF2 患者由于病程多變性和腫瘤多發性，不同部位的腫瘤會導致不同程度的臨床表現，如聽力障礙、平衡障礙、神經功能缺失、肢體偏癱等［1］，這些都嚴重威脅到患者的生命和生存質量。雖然現在提出了對NF2相關假設治療靶點，但還沒有明確的根治手段，這對臨床醫生的挑戰也不斷加大。筆者在臨床工作中發現一家系為NF2 患者，該家系涉及4 代共31 人，目前發現共有8 人出現NF2 相關的臨床癥狀。先證者已經在本科室行手術治療，并已收集了患者的組織及血液標本，將進行下一步的研究。本文圍繞NF2 的臨床表現、診斷和最新的治療策略展開如下綜述。

1 NF2的臨床表現

NF2 以前稱為“中樞神經纖維瘤病”，表現為顱內和脊柱的中央病變，最典型的是雙側前庭神經鞘瘤［3］。歷史上，NF2 被分為2 種臨床表現類型：Wishart 表現型是一種侵襲性更強的疾病，患者在20 歲以下出現多發性腫瘤，病變進展迅速；另外一種患者可能表現出較溫和的表型，腫瘤生長緩慢且較少，通常晚年才發病，稱為Gardner 表型［4］?，F在通過神經病理學證實，這種疾病嚴重程度取決于NF2 基因突變的類型。NF2 失活截斷性改變的患者表現更嚴重，而錯義功能缺失突變患者通常病程也相對較輕［4-5］。但如果患者早期（通常小于10 歲）出現了非前庭神經系統腫瘤，這可能會導致更加嚴重的臨床表現［6］。Evans 等［7］研究表明，約10%的患者在10 歲之前出現，這些兒童型NF2 患者臨床問題比成年人更加復雜及多樣化。致病性NF2突變的外顯率接近100%。大約50%的NF2 患者在20 歲時出現癥狀或腫瘤表現，幾乎所有患者在60歲之前都會發病［4］。這表明，NF2 臨床發病率極高，危害性極大。其中雙側前庭神經鞘瘤是最具特征性的病變，也有部分患者表現出單側病變［8］，最常見的癥狀是進行性聽力喪失和耳鳴，較大的前庭神經鞘瘤可壓迫腦干［9］。發生在腦（脊）膜的神經鞘瘤可導致身體和四肢的感覺及運動異常，更為嚴重者可壓迫脊髓造成癱瘓。在兒童期NF2 中，更為常見的首發臨床癥狀是皮膚腫瘤、白內障及其他神經系統疾病，而前庭神經鞘瘤出現相對較晚［6］，這也常常對疾病的診斷造成了相應的困難，導致治療上的延誤。

2 NF2的診斷

NF2 最早是由 Wishart［10］在 1822 年提出，之后 NF2 的診斷標準也經歷了反復的完善。第1 個診斷標準是由美國國家衛生研究院（NIH）工作組于1987年達成的共識聲明中確立的［11］。2002年Baser等［12］進行了診斷的修訂，達成著名的曼徹斯特臨床診斷標準，進一步增強和完善了人們對NF2 的認識，使其時至今日仍然在臨床診斷上得到廣泛認可。直到 2017 年 Smith 等［13］進一步提出新的診斷，首先他們排除了70 歲以后發生的前庭神經鞘瘤，因為該年齡組中有高達50%的患者散發此類腫瘤，且與NF2 沒有任何相關性。此外，還提出了納入標準，包括在外周血液檢測中存在NF2 基因的突變或在2 種以上不同腫瘤中檢測到NF2 基因突變，以及排除單側前庭神經鞘瘤病變中有LZTR1 突變的神經纖維瘤病3 型的患者［14］，因為此類患者常常由于神經纖維瘤病3 型所引起單側前庭神經鞘瘤，因此臨床工作中容易和NF2所導致的單側前庭神經鞘瘤相混淆。

NF2 的最新診斷標準：⑴70 歲之前的雙側前庭神經鞘瘤或70 歲之前的單側神經鞘瘤合并與NF2 患者有一級親屬關系；⑵NF2 患者的一級親屬伴單側前庭神經鞘瘤或伴腦（脊）膜瘤、非前庭神經鞘瘤、神經纖維瘤、膠質瘤、腦鈣化、白內障中的2 種；⑶單側前庭神經鞘瘤患者伴腦（脊）膜瘤、非前庭神經鞘瘤、神經纖維瘤、膠質瘤、腦鈣化、白內障中的2 種；⑷多發性腦膜瘤伴腦（脊）膜瘤、非前庭神經鞘瘤、神經纖維瘤、膠質瘤、腦鈣化、白內障中的2 種；⑸外周血液檢測中存在NF2 基因的突變或在2 種以上不同的腫瘤中檢測到NF2 基因突變（單側前庭神經鞘瘤患者中需要排除由LZTR1突變所引起的NF2患者）。

3 NF2的治療

根據腫瘤的發病部位不同，治療方式也存在著較大的差異。

3.1 前庭神經鞘瘤 對于90%以上的NF2 患者，單側或雙側前庭神經鞘瘤是其特征性病變，前庭神經鞘瘤起源于第8 對顱神經的上前庭分支和下前庭分支，早期的研究錯誤地認為腫瘤沿上前庭分支生長，而后被證實前庭神經鞘瘤跟任何一個分支都沒有明確關系［15］。NF2 導致的前庭神經鞘瘤，治療原則是減小腫瘤體積，盡可能保護聽力和面神經功能，提高患者的生活質量［16］。目前治療策略上主要是早期的診斷、觀察與管理、立體定向放射治療、手術以及靶向藥物治療等［17］。

首先早期的篩查是很有必要的，前庭神經鞘瘤的篩查應從10～12 歲開始，每年進行耳部測試，包括聽性腦干反應（ABR）。ABR 已被證明在NF2的前庭神經鞘瘤篩查中比其他聽力學檢查更有針對性［18］。有家族史的高危人群因3年進行1次頭顱MRI檢查，腫瘤患者每1年進行1次。

立體定向放射治療在NF2患者的前庭神經鞘瘤治療中發揮著重要作用［19］。特別是對于高危手術人群、年齡較大或拒絕手術的患者。研究表明，接受放療的NF2 患者其前庭神經鞘瘤體積控制率在5 年、10 年和15 年分別為85%、81%和81%，1 年和5 年的有效聽力保留率分別為73%和48%［20］。但立體定向放射治療有可能增加繼發惡性腫瘤的風險，尤其是在年輕患者中［21］。對于有明顯壓迫癥狀的腫瘤患者，放射治療并不能提供減壓，這時候手術就成為了有效的治療手段［19］。

隨著現代醫學的不斷發展，手術已經成為了NF2 患者在前庭神經鞘瘤治療中的重要選擇之一，手術的目的是盡可能多地保留聽力功能，延長患者壽命［22］。近年來伽瑪刀治療也具有獨特的優勢，其可以延緩腫瘤生長，既縮小腫瘤的體積，又保留了面神經、聽神經功能［23］。耳蝸植入術和聽性腦干電極植入術（ABI）是腫瘤治療后都無法保留聽力的情況下，進行聽力恢復很好的選擇［24-25］。Morrow 等［26］主張，如果NF2 患者有保留聽力功能的可能性，則應采取積極的早期手術治療。但任何手術方式的選擇只起到延緩腫瘤生長的作用，無法達到根治性的目的。

細胞信號通路研究的進展增強了對NF2基因產物相互作用途徑的理解，在靶向治療試驗上也不斷取得突破性進展，目前NF2 患者在治療前庭神經鞘瘤研究中最多的3 種靶向治療藥物是貝伐珠單抗、依維莫司和拉帕替尼。2009 年 Plotkin 等［27］研究表明，在接受貝伐珠單抗治療的10 例患者中，有6 例患者的聽力得到了改善或腫瘤體積減小超過20%；該小組隨后回顧性分析了31 例相關患者使用貝伐珠單抗治療，結果發現3 年和5 年的腫瘤體積控制率，分別為88%和54%，并且90%的患者在1 年后聽力穩定或改善［28］。隨后Morris 等［29］研究發現，隨著貝伐珠單抗累積劑量的增加，高血壓和蛋白尿的發生率顯著升高，但總體看來治療的潛在收益遠遠大于風險。mTOR 信號通路已被確定為抑制merlin 蛋白活性的重要中介［30］。merlin 蛋白缺失可激活mTORC1 信號，經證實merlin 蛋白功能的缺失可導致腦膜瘤和神經鞘瘤細胞的生長，臨床試驗顯示使用mTOR 抑制劑，如依維莫司和西羅莫司，在NF2 患者中能夠有效降低腫瘤的生長速度［31］。拉帕替尼是一種表皮生長因子受體EGFR/ErbB2 抑制劑，NF2 患者中生長因子受體的異常激活被認為是NF2患者發生腫瘤的重要因素［32］。臨床試驗中發現，拉帕替尼具有抗腫瘤活性作用［33］。但就目前拉帕替尼是否能用于治療NF2 患者上，還需要更多的研究和臨床論證。

3.2 腦（脊）膜瘤 腦（脊）膜瘤是NF2中第2常見的腫瘤類型，多為良性腫瘤，45%～58%的NF2 患者被診斷為顱內腦膜瘤，約20%的患者被診斷為脊膜瘤［34］。多發性腦膜瘤的發生是NF2 的一個標志，也是該病的一個主要診斷標準，約50%的NF2患者會出現這種情況，特別是在兒童患者中，在診斷NF2 方面優于前庭神經鞘瘤［35］。腦（脊）膜瘤產生的臨床癥狀與其大小和解剖位置有關，早期對于較小的腦（脊）膜瘤，通常采用保守治療的方案，如定期行MRI 檢查。對于特殊部位及有癥狀的腫瘤應盡可能早期切除［36-37］。但是大多數患者一生中需要經歷多次手術治療，手術風險也相應增高。另外一種方案是手術加術后立體定向放療治療，以控制局部殘余腫瘤，但此方案有可能誘導繼發惡性腫瘤的風險［19］，因此治療時需要臨床醫生權衡利弊。

NF2 相關腦膜瘤中，merlin 蛋白功能的缺失可能導致mTORC1 信號的異常激活。研究表明，雷帕霉素可以抑制這一途徑，使腫瘤生長放緩［38］。伊維莫司是雷帕霉素衍生物，臨床試驗顯示使用mTORC1 抑制劑伊維莫司對腦膜瘤的生長有抑制效果［39］。Angus 等［40］研究證實，達沙替尼聯合伊維莫司在治療NF2 相關腦膜瘤方面，能夠共同起到抑制腫瘤增殖的作用。另一項回顧性分析顯示，與未接受達沙替尼治療相比，接受達沙替尼治療患者的腦膜瘤的年增長率顯著降低，提示達沙替尼對NF2 患者的腦膜瘤生長有抑制作用［41］，但這一觀點有待于進一步論證。針對NF2 相關腦（脊）膜瘤的靶向治療還處于臨床試驗階段，目前正在大規模開展相關研究，相信會有更多的靶點將被研究人員發現。

3.3 脊髓室管膜瘤 NF2 相關的脊髓腫瘤中，室管膜瘤占75%以上，其發病率在NF2 患者中30%～50%，但只有大約20%的患者才會出現相關的臨床癥狀［42-43］。脊髓室管膜瘤的臨床特征取決于腫瘤的大小和位置。有癥狀的脊髓內病變患者通常表現背部疼痛（56%）、無力（28%）或感覺障礙（16%）等［44］。因脊髓室管膜瘤一般呈多發性且多數病例無明顯癥狀，常常采用保守治療，尤其是直徑小于5 mm 的髓外腫瘤，只需定期行MRI檢查，但對于髓內腫瘤壓迫脊神經的患者，還需早期行手術治療［45］。目前有研究表明，貝伐珠單抗治療的NF2 患者的癥狀有所改善，但在縮小腫瘤大小和控制腫瘤生長方面的效果并不明顯［46］。

3.4 眼部表現 大多數NF2 患者都有眼部病變，最常見的病變是由后囊膜下晶體混濁引起的白內障，60%～80%的NF2患者都會出現［47］，尤其是兒童，眼部病變是其早期的臨床表現之一［6］；還有部分患者會出現視網膜錯構瘤，其主要臨床癥狀是視力下降，甚至視力喪失。部分合并雙側前庭神經鞘瘤的患者，會同時出現視力及聽力喪失。目前主要治療方式比較局限，早期定期的復查，必要時行白內障切除等手術治療［48］。

3.5 皮膚表現 皮膚腫瘤出現在50%～70%的患者中，尤其是Wishart 表型和兒童患者中，皮膚腫瘤可能是其首發特征［3］。腫瘤呈多發性，分界清楚，微隆起，表面粗糙，通常小于2 cm并伴有輕微色素沉著和毛發生長。腫瘤常常沿周圍神經分布，在病理檢查中通常被確診為神經鞘瘤［49］。治療上，通常情況下腫瘤不會引起特殊性臨床癥狀，采取保守治療即可，如果腫瘤增大，影響美觀或局部壓迫出現相應的臨床癥狀，可以進行手術切除治療。

3.6 其他系統表現 患者還會存在其他系統疾病，如顱內鈣化、神經纖維瘤、周圍神經病變等，治療的重點主要是對癥處理，包括神經性疼痛的藥物治療（如加巴噴丁、普瑞巴林）和預防性使用營養神經的藥物治療，部分神經纖維瘤患者亦可選擇手術切除［50］。

4 問題與展望

近20 年來，隨著遺傳學及分子生物學的不斷發展，對NF2 的發病機制方面也有更全面的認識和理解，更多與NF2 相關的致病基因被相繼發現，但就現階段而言，要想徹底干預或治療NF2 仍然面臨著很多困難，從遺傳學角度上考慮，是否能從母體內或嬰幼兒期來干預該疾病的進展，是一個值得進一步探究的問題。隨著現在醫療技術的不斷進步，基因遺傳學和表觀遺傳學揭示了對NF2 相關腫瘤的分子生物學理解。此外，近年來對merlin 蛋白的研究，NF2 細胞信號傳導通路已成為熱點、重點研究的領域，研究人員也相繼提出了許多假定干預治療的分子靶點，并在此基礎上取得了重要突破。相信在不久的將來，NF2 的發病機制將會得到一個較為完整的闡釋，對該疾病也會有更為全面的診斷、評估和治療方案。