肝素聯(lián)合尿激酶用于血液透析患者中心靜脈導(dǎo)管封管效果的Meta 分析

王 芳，彭 薇，席海玲，孔 凌，王 珂，呂桂蘭

（1.東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院/南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院，江蘇 南京 210002；2.南京大學(xué)金陵學(xué)院，江蘇 南京 210089；3.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210046）

近年來，慢性腎臟病在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率和患病率呈上升趨勢[1］，而我國成人慢性腎臟病患病率為10.8%[2］。 血液透析是終末期腎臟替代治療的主要手段之一，而在血液透析過程中選擇合適的血管通路對患者尤為重要。有研究顯示，超過60%的血液透析患者選擇中心靜脈作為首次透析的血管通路[3］，而導(dǎo)管相關(guān)性感染及血栓是中心靜脈導(dǎo)管（central venous catheter,CVC）常見的并發(fā)癥。血液透析治療后常規(guī)使用封管液進(jìn)行封管，目的是利用封管液的生化特性發(fā)揮相應(yīng)的抗血栓或抗感染作用。 研究顯示，肝素（heparin, HP）作為傳統(tǒng)的抗凝劑之一，已被廣泛用作封管液，但其對已形成血栓不能產(chǎn)生作用，故有學(xué)者提出將肝素與尿激酶（urokinase, UK）聯(lián)合應(yīng)用于封管，以達(dá)到強(qiáng)化封管的目的[4］。 目前，關(guān)于肝素聯(lián)合尿激酶封管的優(yōu)勢已有研究論證，但各研究間存在一定分歧，本研究擬通過Meta 分析的方法客觀評價(jià)肝素聯(lián)合尿激酶在封管中的有效性與安全性，并對各研究間的不一致性進(jìn)行討論分析，旨在為后續(xù)相關(guān)研究提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略檢索國內(nèi)外公開發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式檢索，英文檢索詞包括 “heparin”“urokinase”“seal tube”“hemodialysis/blood purification”“central venous catheter/catheter-related infection/catheter malfunction” “dialysis adequacy”“bleeding/blood flow”； 中文檢索詞包括 “肝素”“尿激酶”“封管”“血液透析/血透/血液凈化”“中心靜脈導(dǎo)管/導(dǎo)管相關(guān)性感染/導(dǎo)管故障”“透析充分性”“出血/血流量”。 檢索數(shù)據(jù)庫包括萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、PubMed、Ovid、Cochrane Library、Embase及Medline。 檢索時(shí)間均從建庫至2020年6月。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①研究類型：關(guān)于肝素聯(lián)合尿激酶封管對血液透析患者影響的隨機(jī)對照試驗(yàn)，語種限制為中文和英文。②研究對象：需經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管行血液透析的患者，其種族、性別、年齡不限。 ③干預(yù)措施：干預(yù)組采用肝素聯(lián)合尿激酶封管，對照組采用肝素封管。④主要結(jié)局指標(biāo)：導(dǎo)管相關(guān)性感染率、 導(dǎo)管故障發(fā)生率。 次要結(jié)局指標(biāo)：透析充分性、出血率、透析血流量。納入的研究必須包括一項(xiàng)主要或次要結(jié)局。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①研究對象存在以下情況：凝血功能異常、活動(dòng)性出血以及有出血傾向者；進(jìn)入試驗(yàn)時(shí)有導(dǎo)管血栓形成者及正使用抗生素治療者。 ②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)、 無法獲取全文及原始數(shù)據(jù)無法得到或難以轉(zhuǎn)換的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取將檢索獲得的全部文獻(xiàn)經(jīng)文獻(xiàn)管理器查重，去除重復(fù)文獻(xiàn)后由2 名研究者根據(jù)文獻(xiàn)的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，先通過閱讀文章的題目及摘要進(jìn)行初篩，如符合要求后進(jìn)一步閱讀全文并按照統(tǒng)一的格式提取文獻(xiàn)信息。 信息提取的內(nèi)容包括：題名、作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、研究對象平均年齡、隨訪時(shí)間、使用導(dǎo)管類型、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)。 初步檢索獲得文獻(xiàn)1453 篇，英文文獻(xiàn)906 篇，中文文獻(xiàn)547 篇；經(jīng)文獻(xiàn)管理器去除重復(fù)文獻(xiàn)306 篇；經(jīng)閱讀文題和摘要進(jìn)行初篩后，獲得中文文獻(xiàn)94 篇，無英文文獻(xiàn)；通過查找全文，閱讀剩余文獻(xiàn)全文，剔除不合格文獻(xiàn)86 篇后，最終納入文獻(xiàn)8 篇，且全部為中文文獻(xiàn)。 具體文獻(xiàn)篩選流程圖，見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)2 名研究者根據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評價(jià)手冊[5］分別對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。 評價(jià)內(nèi)容包括：隨機(jī)序列生成；隨機(jī)方案的分配隱藏；對研究對象及干預(yù)實(shí)施者采取盲法；對結(jié)果測評者采取盲法；結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)的完整性；選擇性報(bào)告研究結(jié)果；其他方面的偏倚。 每項(xiàng)以“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定”進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)。根據(jù)偏倚風(fēng)險(xiǎn)對納入研究的文獻(xiàn)進(jìn)行評價(jià)。當(dāng)每項(xiàng)評價(jià)內(nèi)容均被評為“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”，該文獻(xiàn)為A 級；只要有一項(xiàng)評價(jià)內(nèi)容為“偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定”或“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”，該文獻(xiàn)為B 級；全部評價(jià)內(nèi)容為“偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定”，文獻(xiàn)為C 級。 評價(jià)過程中對存在爭議的部分，2 名研究者進(jìn)行討論并征求第3 名研究者的意見。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用RevMan 5.3 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。 通過Q檢驗(yàn)及I2判斷各研究間是否存在異質(zhì)性。 若P≥0.1，I2＜25%視為不存在異質(zhì)性，25%＜I2＜50%視為存在異質(zhì)性，但偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；P＜0.1，I2≥50%視為各研究間異質(zhì)性明顯，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，并通過敏感性分析和亞組分析分析異質(zhì)性的來源，當(dāng)來源無法判斷時(shí)則進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的基本特征8 篇研究共涉及患者610例，觀察組305例，對照組305例。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表1 納入研究的基本特征

2.2 納入研究的質(zhì)量評價(jià)共納入8 篇研究，其中4 項(xiàng)研究均介紹了隨機(jī)分配方式為隨機(jī)數(shù)字表法。 使用Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具5.1.0 對納入文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，文獻(xiàn)質(zhì)量等級均為B 級。納入8 篇研究均未提及分配隱藏及盲法，且研究對象均無失訪或研究期間退出。 納入研究的質(zhì)量評價(jià)見表2。

表2 納入研究的質(zhì)量評價(jià)

2.3 肝素聯(lián)合尿激酶封管對血液透析患者的影響

2.3.1 導(dǎo)管故障發(fā)生率8 篇研究中，4 篇報(bào)告了導(dǎo)管故障發(fā)生率結(jié)局指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.97，I2=0，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析。結(jié)果顯示，肝素聯(lián)合尿激酶封管封管較單獨(dú)使用肝素封管導(dǎo)管故障發(fā)生率更低[RR=0.19, 95%CI（0.08～0.46）,P=0.0002］；每周使用1 次尿激酶封管的亞組導(dǎo)管故障的發(fā)生率較低[RR=0.18, 95%CI（0.07～0.50）,P=0.0009］，見圖2。

圖2 導(dǎo)管故障發(fā)生率的Meta 分析森林圖

2.3.2 導(dǎo)管相關(guān)性感染發(fā)生率8 篇研究中，其中5 篇報(bào)告了導(dǎo)管相關(guān)性感染發(fā)生率結(jié)局指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.87,I2=0，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析。結(jié)果顯示，肝素聯(lián)合尿激酶封管較單獨(dú)使用肝素封管導(dǎo)管相關(guān)性感染率更低 [RR=0.20, 95%CI（0.09～0.45），P=0.0001］；每周使用1 次尿激酶封管的亞組導(dǎo)管相關(guān)性感染的發(fā)生率較低[RR=0.19, 95%CI（0.08～0.47）,P=0.0003］，見圖3。

2.3.3 出血率8 篇研究中，4 篇報(bào)告了出血率結(jié)局指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.95,I2=0，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析。結(jié)果顯示，肝素聯(lián)合尿激酶封管較單獨(dú)使用肝素封管出血率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.77，95%CI（0.48～1.25），P=0.30］。

2.3.4 透析充分性8 篇研究中，4 篇報(bào)告了透析充分性結(jié)局指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.49，I2=0，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并分析。結(jié)果顯示，肝素聯(lián)合尿激酶封管較單獨(dú)使用肝素封管透析充分性更高[MD=0.38,95%CI（0.08～0.70），P＜0.00001］。

2.3.5 透析血流量8 篇研究中，6 篇報(bào)告了透析血流量結(jié)局指標(biāo)，異質(zhì)性檢驗(yàn)P＜0.00001,I2=93.00%，異質(zhì)性較大，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。 結(jié)果顯示，肝素聯(lián)合尿激酶封管較單獨(dú)使用肝素封管透析血流量更高[MD=51.13，95%CI（28.97～3.29）,P＜0.00001］。 通過亞組分析對異質(zhì)性進(jìn)行檢測，得出隨訪時(shí)間為6 個(gè)月的亞組透析血流量較高[MD=75.51, 95%CI（64.85～86.17）,P＜0.00001］，見圖4。

3 討論

3.1 肝素聯(lián)合尿激酶封管在血液透析患者中的作用有研究認(rèn)為，約95%導(dǎo)管功能不良是因血栓及纖維蛋白鞘的形成[14］，而導(dǎo)管感染則可能與導(dǎo)管內(nèi)血栓、纖維蛋白層的形成及微生物定植有關(guān)。有研究顯示，肝素能與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合，抑制血小板的凝集、阻止凝血活酶生成、切斷凝血活酶活化形成凝血酶的條件，從而抑制血栓形成[15］，但對于已形成的血栓及纖維蛋白層，肝素難以產(chǎn)生作用。 分析原因可能為采用肝素進(jìn)行中心靜脈導(dǎo)管封管，由于血流動(dòng)力及藥液的擴(kuò)散作用，肝素在導(dǎo)管末端形成濃度梯度差，導(dǎo)致導(dǎo)管末端肝素濃度不足，血小板在導(dǎo)管末端聚集，并形成附壁血栓及纖維蛋白層，進(jìn)而降低導(dǎo)管內(nèi)的血流量，造成導(dǎo)管功能不良。 而尿激酶可直接滲透到導(dǎo)管內(nèi)壁及凝集的纖維蛋白層中，發(fā)揮水解作用，可直接抑制血小板聚集，發(fā)揮溶栓作用[16-17］。 另外，尿激酶在提高導(dǎo)管通暢性的同時(shí)，可改善導(dǎo)管內(nèi)血液的流動(dòng)性，使病原微生物難以定植，從而降低導(dǎo)管相關(guān)性感染的風(fēng)險(xiǎn)。此外，肝素與尿激酶的價(jià)格實(shí)惠，故采用肝素聯(lián)合尿激酶封管。

圖3 導(dǎo)管相關(guān)性感染發(fā)生率的Meta 分析森林圖

圖4 透析血流量的Meta 分析森林圖

3.2 肝素聯(lián)合尿激酶封管在血液透析患者中使用的推薦意見根據(jù)Meta 分析結(jié)果推測，尿激酶使用的頻率對導(dǎo)管故障的發(fā)生率、 導(dǎo)管相關(guān)性感染的發(fā)生率會(huì)產(chǎn)生一定的影響。 每周使用1 次尿激酶封管較每2 周或每月使用1 次更有助于降低導(dǎo)管故障及感染風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生。 有研究顯示，尿激酶半衰期僅20 min 左右，且僅在與血栓接觸時(shí)發(fā)生作用[18］。 故本研究推測經(jīng)常使用尿激酶，能夠及時(shí)清除新形成的血栓及纖維蛋白層，且能提高導(dǎo)管內(nèi)的血流量、減少微生物定植的條件，從而降低導(dǎo)尿相關(guān)性感染發(fā)生率。 另外，值得注意的是，尿激酶作為一種非特異性纖溶酶原激活劑，對血漿纖維蛋白無選擇性，易造成出血等不良反應(yīng)。當(dāng)尿激酶作為封管液使用時(shí)，護(hù)理人員如嚴(yán)格按照透析導(dǎo)管標(biāo)準(zhǔn)容量注入封管液進(jìn)行正壓封管，則僅有少量的尿激酶隨著擴(kuò)散作用從導(dǎo)管口進(jìn)入，故發(fā)生出血的概率較低。從本研究Meta 分析結(jié)果可知，肝素聯(lián)合尿激酶封管較單獨(dú)使用肝素封管，患者出血率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由此可得出肝素聯(lián)合尿激酶封管安全性較高。

3.3 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價(jià)本研究充分檢索中英文數(shù)據(jù)庫關(guān)于肝素聯(lián)合尿激酶封管對血液透析患者的影響，經(jīng)篩選最終納入8 篇文獻(xiàn)，且均為中文文獻(xiàn)，分析原因可能為檢索得到的外文文獻(xiàn)中尿激酶常作為復(fù)合型封管液的組成成分使用，與本研究納入標(biāo)準(zhǔn)不符，故未納入符合要求的外文文獻(xiàn)。由研究結(jié)果可知，僅4 篇研究介紹了隨機(jī)分配方式為隨機(jī)數(shù)字表法。另外，8 篇研究的文獻(xiàn)質(zhì)量等級均為B 級，且均未提及分配隱藏及盲法，提示后續(xù)應(yīng)開展大樣本、多中心的隨機(jī)對照研究，以提高循證證據(jù)的可信度。

4 小結(jié)

肝素聯(lián)合尿激酶封管對降低導(dǎo)管相關(guān)性感染率、導(dǎo)管故障率及提高透析血流量、 透析充分性具有一定積極作用，且應(yīng)用過程中安全性高。但鑒于本研究納入的文獻(xiàn)數(shù)量較少，研究結(jié)果還需進(jìn)一步開展高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究加以佐證。