肝硬化腹腔感染的診療進展及挑戰

黎倍伶， 陳金軍,2

1 南方醫科大學南方醫院 肝病中心， 廣州 510515；2 南方醫科大學南方醫院增城分院 肝病中心， 廣州 510515

感染是終末期肝病最常見并發癥，也是不良預后重要影響因素。腹腔感染為最常見感染類型之一。目前，終末期肝病患者的腹腔感染診斷主要基于腹水多核細胞計數，不依賴于腹水一般細菌培養的結果；初始抗菌素治療方案以經驗性治療為主。本文將重點介紹肝硬化腹腔感染診斷和治療的現狀、研究進展、困難及挑戰。

1 感染為終末期肝病重要的臨床問題

肝硬化自然史主要分為代償期(無明顯臨床癥狀)和失代償期(合并多種并發癥)。肝硬化失代償期的多種并發癥包括腹水、上消化道出血、肝性腦病、細菌感染等；腹水和感染最常見。急性失代償肝硬化住院患者細菌感染發生率為25%～46%，發生膿毒癥的風險比無肝硬化患者高2.6倍[1-2]。

感染是肝硬化短期不良預后的主要危險因素。肝硬化細菌感染發病機制主要涉及腸道細菌過度生長、腸道菌群改變、腸道黏膜通透性增加、肝硬化免疫系統功能紊亂等。歐洲肝衰竭小組發現:感染為肝硬化患者發生慢加急性肝衰竭(ACLF)的主要誘因，表現為全身性系統性炎癥，導致多器官損傷或衰竭[3]；感染增加肝硬化患者4倍死亡風險[4]。

肝硬化感染的診斷面臨較多困難：(1)基于病原體診斷的感染比例較低，肝硬化感染的診斷主要基于經驗性的臨床診斷；(2)治療方案主要為經驗性的抗菌素治療；(3)多種抗菌素耐藥比例正在攀升，與肝硬化短期病死率密切相關[5]。

腹腔感染是肝硬化患者最常見的感染類型。肝硬化腹腔感染主要由于腸道菌移位：門靜脈高壓及腸道黏膜通透性增加，來源于腸道的微生物通過腸-肝軸進入外周血循環，進入腹水，造成腹腔感染[6]。住院肝硬化腹水患者自發性細菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis, SBP)的流行率為10%～15%，1年病死率為34%[7-8]。SBP的臨床表現缺乏特異性，最典型的臨床表現為發熱、腹痛、腹部壓痛、反跳痛等，但也有部分患者無明顯的臨床表現和癥狀。早期預警、及時診斷和精準治療是減少腹腔感染并發癥、優化肝硬化腹水管理的重要環節。

2 肝硬化腹腔感染的定義、診斷

2.1 定義與診斷標準

腹腔感染病原體類型包括細菌、真菌、病毒、單獨或混合感染；肝硬化腹腔細菌感染可分為繼發性細菌性腹膜炎、SBP及細菌性腹水。

2.1.1 自發性細菌性腹膜炎(SBP) SBP為肝硬化患者無外源性腹腔感染源的情況下發生的腹水感染。目前，國內外的腹水管理指南或共識[9-10]均指出，腹水細菌培養陽性率低(5%～20%)；SBP的診斷標準為腹水多個核細胞計數>250個/μl，合并或不合并腹水培養陽性。SBP診斷標準中對腹水多核細胞計數閾值的設置來源于專家共識，其診斷SBP靈敏度較高；該閾值設置缺乏強的證據支持。該標準目前歷經40余年，尚未與時俱進(圖1)。目前基于腹水多核細胞數的SBP診斷標準證據級別低，無大型的隊列數據支持，是否適用于我國慢性乙型肝炎相關SBP的肝硬化患者，仍需要更多臨床研究證實。

圖1 SBP診斷標準的演變歷程

臨床實踐中，臨床醫生對該診斷標準的依從性不高。主要表現為：(1)肝硬化腹水住院的患者接受診斷性腹腔穿刺的比例低，國內教學醫院肝硬化腹水穿刺比例約40%；(2)基于腹水多核細胞計數診斷的SBP與臨床癥狀和體征不一致的比例較高;(3)該標準的初衷是盡快啟動腹腔感染的經驗性抗菌素治療，在目前精準醫學背景下略顯尷尬：該SBP診斷標準對指導早期、合適的抗感染治療意義有限；(4)隨著培養技術和病原體檢測技術的進步，加深了對腹腔感染病原體類型和復雜程度的認識，該標準的實戰指導意義下降；(5)隨著對病原體(主要是細菌)與宿主免疫細胞相互作用的認識，病原體感染引起腹水中性粒細胞計數升高的能力不盡相同，該標準會漏診較多顯著的腹腔細菌感染；(6)重癥患者往往合并多重感染，抗菌素的應用會影響腹水多核細胞計數，導致該標準在重癥患者中發現腹腔感染的能力受到質疑。

2.1.2 細菌性腹水 肝硬化腹腔感染有另外一種形式的感染，即細菌性腹水，腹水多核細胞計數<250個/μl，但腹水細菌培養陽性。關于此類型的肝硬化腹腔感染，相關研究甚少。作者的一項多中心、回顧性研究[11]發現，細菌性腹水具有與SBP相似的不良預后，如短期病死率和急性腎損傷。

肝硬化腹腔感染也包括自發性真菌性腹膜炎，此類感染比較少見。研究[12]發現，肝硬化患者合并真菌性腹膜炎病死率高，約60%。早期診斷對改善患者預后極為關鍵。然而，臨床上腹水培養往往需要3～5 d，會延遲腹腔感染的診斷，尤其是對于腹水多核細胞<250個/μl的患者。因此，目前臨床實踐中，臨床醫生更偏向結合肝硬化患者的表現做出腹腔感染的診斷，從而進行抗菌素治療。

此外，耐藥細菌、病毒及其他少見病原體所致的腹腔感染，尤其是耐藥細菌，逐漸引起重視。

2.2 診斷新進展

2.2.1 病原體或炎癥細胞相關標志物 研究[13-15]發現，腹水髓系細胞觸發受體-1、脂多糖結合蛋白、鈣網蛋白等可作為SBP的診斷標志物。然而，目前關于SBP診斷標志物的研究主要基于腹水多核細胞計數>250個/μl作為參考標準，此類診斷生物學標志物對臨床的指導價值有待更多的研究證實。

2.2.2 病原體核酸檢測技術 優化SBP病原體診斷方面，檢測腹水細菌DNA成分相比于腹水一般細菌培養，更快捷。研究[16]通過檢測16SrRNA成分發現，腹水細菌DNA的含量可能與疾病嚴重程度有關，但能否反映肝硬化腹腔感染的真實狀態需進一步證實。

病原體宏基因組二代測序(metagenome next-generation sequencing, mNGS)是近年來應用于診斷感染性疾病的新技術，可快速識別細菌、真菌、病毒等[17]。mNGS可用于檢測各種感染性體液樣本，包括膿液、關節液、胸腔積液、腹腔積液等，能快速識別病原體。然而，目前mNGS在肝硬化腹腔感染診斷中的應用尚未有相關的研究。作者的一項關于腹水mNGS檢測在肝硬化腹腔感染中臨床應用的多中心研究(NCT04125654)發現，mNGS可提高肝硬化腹腔感染病原體檢出率，提供病原學證據(包括細菌、病毒、真菌)，可指導經驗性抗菌無效治療患者的抗菌藥物調整，并且早期識別少見的感染源。該研究首次探討mNGS在肝硬化腹腔感染中的應用，從mNGS的角度探討肝硬化的腹腔感染，更新了傳統觀念對腹腔感染的認識。將來可嘗試基于目前診斷感染的新技術、新方法尋找病原體或尋找相關替代生物標志物的角度，開展優化肝硬化腹腔感染診斷相關的研究。

3 預防與治療

3.1 預防 包括一級預防和二級預防，以減少高危人群的SBP發生率。肝硬化患者中有3類患者為發生SBP的高危人群，急性消化道出血、腹水中總蛋白濃度低和既往發生過SBP的患者[18]。歐美的腹水管理指南[9-10]推薦，對于以上發生SBP的高危人群應預防性給予諾氟沙星治療。然而，此條推薦意見仍存在爭議。有研究[19]表明，預防性給予諾氟沙星治療并不能改善進展性肝硬化6個月病死率。長期預防性口服諾氟沙星會增加患者耐藥、腸道菌群紊亂的風險，因此，權衡患者的潛在獲益，是否預防性治療仍需進一步考量。中國的肝硬化腹水管理指南[20]對SBP的預防性治療暫無明確的推薦意見，國內臨床實踐中，對SBP高?；颊呤欠耦A防性抗菌素治療未形成相關共識。因此，將來相關的研究應進一步回答SBP患者如何進行一級預防的問題。

3.2 治療 SBP治療方面，歐美指南[9-10]推薦意見:抗菌素聯合高劑量人血白蛋白(第1天1.5 g/kg, 第3天1.0 g/kg)。研究[21]表明，高劑量人血蛋白聯合抗菌素治療SBP可減少急性腎損傷以及90 d死亡。然而，中國腹水管理指南[20]中對SBP患者治療人血白蛋白劑量無明確的推薦意見。作者的一項來源于我國11家三甲醫院的一項回顧性研究[11]顯示，我國SBP患者急性腎損傷發生率高達52.7%，人血白蛋白輸注的每日平均劑量僅為0.2 g/kg，遠低于國際指南推薦輸注人血白蛋白的劑量。推測我國SBP患者急性腎損傷的高發生率可能與低劑量的人血白蛋白使用有關。

如上述提到的細菌性腹水、真菌性腹膜炎，此類患者具有與SBP相似的不良預后，但國際及中國的肝硬化腹水指南中未提及對此類患者的治療，尤其是人血白蛋白的輸注劑量的治療劑量。因此，國內尤其需要針對HBV相關肝硬化SBP患者探索人血白蛋白輸注最優劑量、療程的相關研究，從而指南臨床實踐。

3.3 挑戰和未滿足的需求 SBP診斷和治療方面仍然存在許多尚未解決的問題，尤其是我國以HBV感染所致的終末期肝病患者。

主要有：(1)對于HBV相關的肝硬化失代償患者，如何識別發生SBP的高危人群；(2)對于發生SBP的高危人群，如何進行一級預防，目前國際指南推薦的口服諾氟沙星是否適用于我國的肝硬化患者；(3)目前腹水培養陽性率低的情況下，如何全面獲取肝硬化腹腔感染的病原體情況，從而指導臨床更精準、有效地早期啟動經驗性抗菌素治療；(4)聯合高劑量的人血白蛋白劑量輸注，能否同樣適用于HBV相關的肝硬化SBP患者，能否降低急性腎損傷的發生，改善患者預后。

4 總結

肝硬化腹腔感染為終末期感染重要的臨床問題，目前仍存在許多尚未解決的臨床問題。SBP的診斷上，目前基于腹水多核細胞計數的診斷標準對臨床實踐指導意義有限，腹水培養陽性率低，主要為經驗性抗菌素治療。替代的診斷標志物方面，目前尚無可轉化應用于臨床實踐的標志物。病原體診斷方面，mNGS技術為潛在快速識別肝硬化腹腔感染病原體或復合感染的新方法，但該技術價格較高，距離應用于住院肝硬化腹水患者篩查有一定距離。SBP的治療上，目前中國肝硬化腹水管理指南主要強調抗菌素的治療，而人血白蛋白的輸注的數據主要來源于歐美酒精性肝硬化SBP的患者，能否適用于HBV相關肝硬化，以及其最優的劑量和療程有待進一步研究探索。因此，肝硬化腹腔感染的診斷和治療上仍面臨巨大的挑戰，相關的研究包括優化腹腔感染診斷、預防、治療等方面仍有許多空白，未來需要更多的研究進一步回答相關的臨床問題，從而更好指導臨床實踐，改善患者預后。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：黎倍伶負責撰寫論文及文獻收集；陳金軍指導撰寫文章并對文章內容最后定稿。