自身免疫性胰腺炎及其合并IgG4相關硬化性膽管炎的臨床特征和預后比較

丁 航， 鄭琳琳， 劉 源， 張連峰， 周 琳

鄭州大學第一附屬醫院 消化內科， 鄭州 450052

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是一種自身免疫介導的慢性胰腺炎，目前發病機制尚未完全闡明，依據病理特征表現，可分為兩種亞型： 1型為淋巴漿細胞硬化性胰腺炎，被認為是IgG4相關性疾病(IgG4-related disease，IgG4-RD)的胰腺表現；2型為特發性導管中心性慢性胰腺炎[1]。IgG4-RD可累及全身多個組織器官，累及膽管時表現為IgG4相關硬化性膽管炎(IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC)[2]，多數1型AIP患者可同時累及膽管出現IgG4-SC的表現，研究[3-5]顯示，合并IgG4-SC的1型AIP患者在臨床表現及預后方面較單純AIP患者更差。為此，本研究總結了AIP合并IgG4-SC患者的臨床資料，并與單純AIP患者進行比較，以加深對該病的理解與認識。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2015年6月—2020年1月本院收治的40例1型AIP患者為研究對象，相關病歷資料由鄭州大學第一附屬醫院病案科數據庫中獲取。1型AIP的確診依據國際統一診斷標準[1]：胰腺實質影像學改變，胰管影像學改變，血清IgG4水平，其他器官受累情況，胰腺組織學改變，以及糖皮質激素的治療反應。IgG4-SC的確診依據2012年IgG4-SC日本標準[6]，其中單純出現膽總管末端受累不診斷為IgG4-SC。其他器官受累參照2011年IgG4-RD綜合診斷標準[7]。依據上述診斷標準將AIP患者分為合并IgG4-SC患者和單純AIP患者。

1.2 研究方法 詳細采集病史，包括：(1)年齡、性別、過敏史、臨床表現、并發癥、既往史等一般資料；(2)血常規、肝腎功能、血糖、IgG及其亞類、自身抗體、腫瘤標志物等實驗室檢查；(3)CT、MRI、磁共振胰膽管成像(MRCP)、經內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)等影像學檢查；(4)組織病理學檢查。使用IgG4-RD反應指數(respinder index，RI)評估器官的疾病活動度[8]。采用電話或查詢病史資料的方式進行隨訪研究，隨訪時間截至2020年6月。治療應答標準為AIP 的臨床癥狀及胰腺和/或胰腺外的影像學異常減輕或消失，復發定義為胰腺或胰腺外器官臨床癥狀及影像學異常出現，伴或不伴血清IgG4濃度升高。

1.3 倫理學審查 本研究通過鄭州大學第一附屬醫院倫理審查委員會審核，批號：2020-KY-473。

2 結果

2.1 一般資料 共計納入1型AIP確診患者38例，疑似病例2例。其中單純AIP組29例，AIP合并IgG4-SC組11例。兩組患者在年齡、性別、病程、過敏史、合并糖尿病和接受激素治療上差異均無統計學意義(P值均>0.05)(表1)。單個器官受累7例(17.5%)，2個器官受累者7例(17.5%)，3個及以上器官受累者26例(65.0%)。最常累及的器官依次為淋巴結28例(70%)、膽管11例(27.5%)、肺部10例(25.0%)、涎腺6例(15.0%)、腎臟5例(12.5%)、淚腺或眼眶3例(7.5%)、腹膜后纖維化2例(5.0%)。AIP合并IgG4-SC組器官受累數目及初始治療前RI值均高于單純AIP組 (P值均<0.05)(表1)。

表1 兩組AIP患者的臨床資料比較

2.2 臨床表現 40例AIP患者中常見的臨床表現包括梗阻性黃疸28例(70%)、體質量下降16例(40%)、輕度上腹痛18例(45%)，其次有納差、乏力、腹瀉等表現，16例(40%)伴有糖尿病。

2.3 實驗室檢查 AIP合并IgG4-SC組患者血清IgG水平明顯高于單純AIP患者(P<0.05)。其他實驗室檢查指標如血常規(Hb、WBC、PLT、嗜酸性粒細胞計數)、肝功能(ALT、AST、ALP、GGT、TBil、球蛋白)、腫瘤標志物CA19-9、淀粉酶、脂肪酶的差異均無統計學意義(P值均>0.05)。40例血清IgG4均陽性(≥1.35 g/L)，34例(85%)血清IgG4升高>2倍正常值上限(ULN)(≥2.7 g/L)，兩組患者血清IgG4>2×ULN的比例無明顯差異(P>0.05)(表2)。

表2 兩組患者實驗室指標比較

2.4 影像學檢查 所有患者均行CT檢查，其中22例(55%)表現為胰腺彌漫性腫大增粗呈臘腸樣外觀，局灶性腫大者18例(45%)，其中累及胰頭者9例，累及胰體或胰尾部6例，同時累及胰頭及胰體或胰尾的多灶型3例。單純AIP患者所有影像學類型均可見，而AIP合并IgG4-SC患者的胰腺腫大以彌漫型多見，其次為胰頭型及多灶型，未見單獨胰體或胰尾部受累。40例CT平掃檢查均提示胰腺密度均勻，無胰腺結石或鈣化，增強期胰腺延遲強化。7例(17.5%)可見胰周增厚的包膜環繞，形成“包膜樣”外觀。30例(75%)行MRI/MRCP檢查，7例(17.5%)行ERCP檢查。31例(77.5%)患者出現膽管彌漫性或局灶性狹窄伴膽管壁增厚，僅末端膽管受累者20例(50%)，11例(27.5%)患者出現膽管其他部位受累，其中肝內膽管4例，肝門部膽管5例，肝外及胰腺外7例，同時累及膽總管下段9例。

2.5 治療及隨訪 34例(85%)患者接受糖皮質激素初始治療，誘導緩解期選用潑尼松或甲潑尼松20～50 mg/d維持治療2～4周后，每1～2周減量5 mg，2～3個月后以小劑量激素維持治療3個月以上，1例患者因病情較重接受激素聯合免疫抑制劑(嗎替麥考酚酯)治療。其余6例因病情較輕或拒絕使用激素，僅予以對癥治療，均出現不同程度的自行緩解。所有經激素治療的患者均反應較好，胰腺異常影像表現及癥狀減輕或消失。40例患者中，4例(10%)誤診為胰膽管腫瘤性疾病，其中1例誤診為肝內膽管惡性腫瘤行肝占位切除術，3例懷疑為胰腺惡性腫瘤，1例行胰十二指腸切除術，2例行外科膽腸吻合術并進行胰頭腫物活檢，術后病理提示胰腺慢性炎癥，結合臨床表現診斷AIP，接受激素治療。單純AIP組與AIP合并IgG4-SC組在是否接受激素治療上未見明顯差異(P>0.05)(表1)。

40例患者均獲得隨訪，中位隨訪時間為15.8(6.5～31.3)個月，9例患者復發，總體復發率為22.5%，其中6例為AIP合并IgG4-SC患者，3例為單純AIP患者。復發患者重新予以激素或加用免疫抑制劑治療，均獲得緩解，2例在隨訪過程中出現再次復發，予以小劑量激素長期維持治療，未再復發。與單純AIP組相比，AIP合并IgG4-SC組復發率更高，差異有統計學意義(χ2=8.155，P=0.004)(圖1)。

圖1 單純AIP組與AIP合并IgG4-SC組的復發曲線

3 討論

1型AIP是一種少見的特殊類型慢性胰腺炎，為IgG4相關性疾病的胰腺表現。臨床表現缺乏特異性，易被誤診為胰膽管惡性腫瘤，進行不必要的手術治療。目前AIP的診斷采用臨床表現、實驗室檢查、影像學表現及病理學多方面進行綜合評估[9]。IgG4-SC是IgG4-RD患者膽道受累的表現形式，與AIP關系密切，約90%以上患者伴有AIP[10]。國外研究[11]表明，未合并IgG4-SC的AIP患者預后要明顯優于合并IgG4-SC的AIP患者。因此，早期識別AIP合并IgG4-SC患者的臨床特征對改善AIP患者預后尤為重要。

AIP好發于中老年男性，男女性別比為2.94∶1，好發年齡為60～69歲，但可累及各個年齡段[12]。本組患者平均發病年齡56.28歲，男性占比90%。最常見的臨床癥狀為梗阻性黃疸，多因胰腺炎癥波及膽管或壓迫膽管所致，其次為上腹部不適、體質量下降、納差等表現。AIP患者可出現胰腺分泌功能受損而表現為糖尿病，發生率為42%～78%[13]，本組患者中糖尿病發生率為40%。AIP作為一種全身性疾病的局部表現，常伴有胰腺外器官受累，單獨胰腺受累少見[14]。本研究中中位受累器官數目為3(2～4)個，中位IgG4-RD反應指數為12(9～15)，最常累及的器官包括淋巴結、膽管、肺部、涎腺、腎臟等，與文獻報道相似[15]。與單純AIP組相比，AIP合并IgG4-SC組在一般情況上未見明顯差異，但累計器官數量及初始治療前RI值更高。

本研究發現單純AIP組與AIP合并IgG4-SC組患者在血常規、肝功能、腫瘤標志物CA19-9、AMY、LIP方面的差異均無統計學意義，AIP合并IgG4-SC組患者血清IgG水平明顯高于單純AIP患者，與國外研究結果相似[5]。血清IgG4檢測是AIP國際診斷共識唯一納入的血清學指標，相關Meta分析[16]表明，IgG4診斷AIP的靈敏度為74%，特異度為93%。本研究中所有患者血清IgG4均陽性，85%的患者血清IgG4≥2×ULN，提示血清IgG4檢測對AIP患者有較高的診斷性能；其中AIP合并IgG4-SC組血清IgG4均≥2×ULN，升高率為100%，單純AIP組為79.3%，兩者分布并無明顯差異。本文未能對IgG4進行定量檢測，結合AIP合并IgG4-SC組血清IgG更高，AIP合并IgG4-SC可能代表更高的炎癥活動度，需要盡早給予治療。

IgG4-SC可累及肝內外膽管，以肝外膽管尤其是膽總管下段多見。研究[17]表明，約64%的IgG4-SC患者僅表現為膽總管下段受累。目前對僅有膽總管下段受累的AIP患者是否應納入IgG4-SC范疇尚有爭議。此現象可能是腫大的胰腺壓迫所致，因為在僅有胰體或胰尾受累的患者中很少觀察到末端膽管狹窄，且AIP國際診斷共識也認為僅有末端膽管受累不應作為胰腺外器官受累的依據。然而在部分手術切除的標本中也可發現膽管壁IgG4+漿細胞的浸潤，提示這一現象是胰腺炎癥波及膽管的結果[18]。本研究患者中，77.5%出現膽管局灶或彌漫性狹窄，50%僅累及末端膽管，27.5%出現膽管其他部位受累。由于臨床工作中難以鑒別膽管狹窄原因，因此僅表現為末端膽管狹窄的患者并未納入本研究定義的IgG4-SC中。

影像學檢查是AIP診斷過程中的重要手段，典型表現為胰腺彌漫性腫大呈“臘腸樣”改變，伴有延遲強化及胰管不規則狹窄，30%～40%患者可出現特異性的胰周“假包膜”征象，為胰腺炎癥波及胰周所致，部分患者表現為局灶性或多灶性改變，膽管受累時表現為彌漫或節段性膽管狹窄、管壁增厚[19-20]。胰腺腫大的累及部位不同時其臨床表現存在差異，Lv等[15]發現，彌漫性及胰頭部腫大時膽管受累相比胰腺體尾部腫大更為多見。本研究中AIP合并IgG4-SC組均表現為彌漫性腫大或胰頭累及，而胰體或胰尾部累及僅見于單純AIP組，這一結果與文獻[15]報道相符。

治療方面，85%接受了糖皮質激素治療，均獲得有效緩解，兩組患者在治療方法的選擇上無明顯差異。20%～60%的AIP患者在激素誘導緩解后出現復發，可發生在激素減量、停用或維持治療時[11]。本研究中復發率為22.5%，單因素分析顯示，在中位隨訪時間15.8(6.5～31.3)個月中，合并IgG4-SC是AIP患者復發的危險因素。一項國際多中心研究[21]表明，合并IgG4-SC是AIP復發的高危因素，然而僅有末端膽管受累卻與復發無明顯相關。相關Meta分析[22]也表明，近段膽管受累的AIP患者復發率更高，這可能代表機體內存在更廣泛的炎癥反應，相對于未累及膽管的AIP患者其疾病活動度更高，從而更易復發。

綜上所述，本研究比較了單純AIP及AIP合并IgG4-SC的臨床表現以及復發情況，相對于單純AIP組，AIP合并IgG4-SC組血清IgG水平及基礎RI值更高、受累器官更多，且在隨訪過程中更易復發。AIP合并IgG4-SC可能預示著更高的疾病活動度，提示此類患者在診療過程中應接受更嚴格的臨床評估，在治療后也應接受更嚴格的臨床隨訪，警惕疾病再次復發。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：丁航負責論文撰寫；鄭琳琳、劉源負責數據整理，統計學分析；張連峰提供指導性支持；周琳負責課題設計，指導撰寫及論文修改。