肝細胞癌伴吲哚菁綠排泄障礙1例報告

邱 軒， 陳麗娟， 江 穎， 劉 瑋

1 山東大學第二醫院招遠分院玲瓏英誠醫院 普外科， 山東 煙臺 265400；2 青島海慈醫療集團 腫瘤科， 山東 青島 266023

吲哚菁綠(indocyanine green，ICG)清除試驗能反映肝臟攝取、處理和排泄 ICG的全過程，可有效評價肝儲備功能，是反映肝功能儲備的理想指標[1]。ICG排泄障礙的患者極為罕見，目前為止，全球文獻報道只有8例，其中只有4例合并肝細胞癌。

1 病例資料

患者男性，68 歲，因“查體發現肝占位7 d”于 2019 年 11 月 12 日入青島市海慈醫院治療，無惡心、嘔吐。既往乙型肝炎病史7年，服用恩替卡韋治療;高血壓病史8年，血壓最高達160/95 mm Hg，口服纈沙坦治療。入院查體：皮膚鞏膜無黃染，腹部無壓痛，無其他陽性體征。入院血生化檢查：TBil 18.48 μmol/L，DBil 6.02 μmol/L，IBil 12.46 μmol/L，ALT 15.00 U/L，AST 19.00 U/L，Alb 37.40 g/L，GGT 14.00 U/L，余未見異常。HBV DNA測定陰性。腫瘤標志物：AFP 2.13 ng/ml，CEA 2.07 ng/ml，CA19-9 23.98 U/ml，CA125 11.71 U/ml。肝臟特異性對比劑釓塞酸二鈉MR增強掃描：肝右前葉上段見類圓形稍長T1、稍長T2信號影，DWI呈高信號，邊界清，直徑約35 mm，增強掃描呈動脈期明顯強化，靜脈期及延遲期強化程度減低，肝膽特異期呈低信號(圖1)。綜上，術前診斷：肝臟占位性病變，慢性乙型肝炎，高血壓病。

注: a，肝內病灶呈高信號 (箭頭) ; b，靜脈期呈強化程度減低(箭頭) ; c，肝膽特異期呈低信號(箭頭)。圖1 MRI 檢查結果

患者完善相關術前檢查，擬行手術治療。術前行IGG試驗示：ICG血漿清除率 K 0.02/min，ICG 5 min滯留率 92.4%，ICG 10 min滯留率 88.2%，ICG 15 min滯留率(ICG-R15) 82.9%。遂取消手術，囑患者臥床休息，2 d后再次行IGG試驗示：ICG血漿清除率 K 0.02/min，ICG 5 min滯留率 93.1%，ICG 10 min滯留率 89.9%，ICG 15 min滯留率 84.9%。查閱相關文獻，診斷患者為ICG排泄障礙，決定行手術治療。術中見，肝臟質地可，色暗紅，于右肝Ⅷ段下腔靜脈旁可觸及腫瘤，質韌，大小約3 cm。行肝Ⅷ段切除術，手術順利，第一肝門阻斷時間22 min，出血100 ml。術后病理(圖2a)示：(肝腫瘤)肝細胞癌，Ⅱ級，呈假腺樣及細梁狀生長，大小4.0 cm×3.8 cm×3.0 cm；脈管癌栓(+，M1)，神經侵犯(-)，慢性肝炎(G1S1)。免疫組化結果示：CD(-)，CK19(-)，CK7(-),GPC3(部分+),Arginase-1灶(+)，Hepatocyte(+)，CD34示腫瘤內新生毛細血管增多，GS(+)，D2-40(+),AFP(-)，Ki-67(62%)(圖2b)。更正臨床診斷: 肝細胞癌，ICG排泄障礙綜合征，慢性乙型肝炎，高血壓病。隨訪 3 個月，患者恢復良好，復查未見明顯異常。

注: a，肝細胞癌腫瘤區域(HE染色，×100) ; b，Ki-67增殖指數較高(免疫組化，×100)。圖2 術后病理及免疫組化結果

2 討論

ICG是一種相對無毒的，不穩定的化合物，在血管內空間被白蛋白結合，再逐步排入膽汁中，不經腎臟排泄，不參與腸肝循環，也不能回流到肝淋巴系統，直至被肝臟迅速清除，且自身帶有綠色熒光，在特定情況下可以作為造影劑。ICG在肝、心臟和眼科研究中具有廣泛的用途，并且在癌癥分期中用于分析組織灌注和識別前哨淋巴結的用途越來越受歡迎[2-3]。ICG清除試驗是目前臨床應用最廣、最準確的評估肝臟儲備功能的方法之一。ICG-R15是臨床最常用來衡量肝損傷程度的指標。ICG-R15<10% 表明肝功能良好，儲備功能基本健全; 15%30% 反映肝細胞受損嚴重，這時的儲備功能較差，有效肝細胞數量嚴重不足[4]。

目前國際上主流觀點，ICG試驗被認為是評估肝功能儲備最重要的術前因素之一[5-7]。在我國，根據肝切除術前肝臟儲備功能評估的專家共識(2011 版)[5]，對于Child-Pugh 評分A級的正常肝臟，預留肝體積/標準肝體積比值應該≥30%；對于Child-Pugh評分A級的肝硬化患者，若ICG-R15<10%，預留肝體積/標準肝體積比值應該≥40%；若ICG-R15在10%～20%，預留肝體積/標準肝體積比值應該≥60%；若ICG-R15在21%～30% ，預 留 肝 體 積/標 準 肝 體 積 比 值 應 該 ≥80% 。 若ICG-R15在31%～40%，只能行限量肝切除；若 ICG-R15>40%或Child-Pugh 評分B級，建議只能行腫瘤剜除術[5]。肝切除術后肝衰竭是最嚴重的并發癥之一，ICG-R15 是肝硬化患者行肝切除術的標準術前參數，可用于預測術后肝衰竭的發生，也是肝細胞癌患者術后發生嚴重肝衰竭的獨立因素[8]。

盡管ICG 具有良好的耐受性和安全性，已由美國食品藥品監督管理局批準用于臨床與實驗研究。然而，由于 ICG 在肝細胞中與膽紅素有相同的轉運載體，所以其清除率受TBil的影響。當血清膽紅素水平>3 mg/ml 或51 μmol/L 時，ICG 值降低 10%～20%[9]。且ICG排泄速率受肝臟血流量影響較大，因而門靜脈癌栓、門靜脈栓塞術后及肝臟局部血流變異等影響肝臟血流量的因素及影響膽汁排泄的因素可導致ICG評估肝臟儲備的結果異常。 但參考相關文獻，根據Nakatake等[10]的診斷標準，該患者Child-Pugh分級與釓塞酸二鈉造影的MRI并沒有表現出任何異常，HBV DNA測定為陰性，生化檢測肝腎功能指導均在正常范圍內，血清腫瘤標志物AFP、CEA和CA19-9均在正常范圍內，因此診斷為肝細胞癌伴ICG排泄障礙，決定進行根治性手術。

據筆者所知，ICG排泄障礙患者僅在日本被報道[10]。ICG排泄障礙沒有顯示任何臨床癥狀。因此，除非進行ICG排泄試驗，這種疾病可能不會被觀察到。Nakatake等[10]根據現有ICG排泄障礙患者總結，認為ICG排泄障礙可能與肝竇阻塞綜合征(sinusoidal obstruction syndrome,SOS)有關。盡管有文獻[11-12]發現ICG-R15值和SOS之間具有相關性，但ICG-R15測試與SOS診斷相關的臨界點僅為8%；雖然肝組織病理背景為輕度SOS，但ICG-R15值極高。上述研究提示ICG-R15的高值受ICG排泄缺陷而不是SOS的影響。本例患者術前考慮為肝細胞癌伴ICG排泄障礙，決定進行根治性手術。術后未發生肝衰竭，術后第1、3、5天ICG-R15為81.4%、79.8%、79.1%。術后1個月復查，患者各項血清學指標、影像學檢查都未見異常，ICG-15 為84.1%。

ICG排泄障礙是一種極為罕見的疾病，治療ICG排泄障礙合并肝臟腫瘤的手術指征應該綜合考慮，肝功能檢查結果以及相關的影像學檢查對治療該病有重要意義。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：邱軒、陳麗娟負責課題設計，資料分析，撰寫論文；江穎、劉瑋參與收集數據，修改論文；陳麗娟負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。