原發性膽汁性膽管炎肝移植術后預后研究現狀與挑戰

陳 林， 劉 寧， 金晶蘭， 蔡艷俊， 許 芳， 牛俊奇， 李婉玉

吉林大學第一醫院 a.肝膽胰內科， b.心血管疾病診治中心， 長春 130021

原發性膽汁性膽管炎(PBC)是一種免疫介導的慢性肝內膽汁淤積性疾病，表現為肝內小膽管的慢性進行性非化膿性炎癥，繼而發展為肝纖維化、肝硬化，最終導致肝衰竭[1]。PBC多見于中老年女性，最常見的臨床表現為乏力和皮膚瘙癢，生物化學指標表現為膽汁淤積及特異性的抗線粒體抗體(AMA) 陽性，組織上以肝內小葉間膽管非化膿性進行性破壞性炎癥為特點[2]。

熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acids，UDCA)是PBC的一線用藥，可有效改善肝功能，延緩肝纖維化進展[3]，但仍有40%的患者對于UDCA治療應答不良。奧貝膽酸(obeticholic acid,OCA)可明顯改善UDCA治療應答不佳患者的肝功能，顯著提高PBC患者的無移植生存期，降低失代償期肝硬化、肝細胞癌、肝臟相關死亡的發生率和肝移植的需要，從而獲得顯著的臨床效益[4-5]。然而UDCA應答不佳的患者應用OCA約50%的患者最終治療效果差[4,6]。因此，肝移植是目前PBC晚期唯一有效的治療手段[7-8]。

1 PBC診斷概況及自然史

根據2015年我國PBC診斷和治療共識[2]，滿足下列3項條件中的2項即可診斷為PBC[3]：(1)反應膽汁淤積的生化指標如ALP、GGT升高為主；(2)血清AMA或AMA-M2陽性；(3)組織學上存在非化膿性破壞性膽管炎及小葉間膽管破壞的證據。

PBC的自然史大致分為4個階段[2]。第1階段為臨床前期:幾乎全部患者(95%)的血清AMA陽性，但生物化學指標未見明顯異常。第2階段為無癥狀期:主要表現為反應膽汁淤積的生化指標升高，但沒有明顯臨床癥狀。第3階段為癥狀期:患者出現乏力、皮膚瘙癢等膽汁淤積癥狀。第4階段為失代償期:患者出現食管胃底靜脈曲張破裂出血、自發性腹膜炎、肝性腦病、肝衰竭等門靜脈高壓相關并發癥臨床表現。

2 PBC肝移植適應證

在歐洲，PBC是繼病毒性及酒精性肝硬化后第三大肝移植常見原因，占所有肝移植患者的9%[9]，而在亞洲肝移植人群中約占3.5%[10]。目前供體不足仍然是肝移植的一大挑戰，如何把握PBC患者的肝移植手術指征和時機是提高手術成功率和術后遠期生存率的關鍵。

國內對于PBC患者行肝移植治療適應證尚無統一的標準。PBC行肝移植的時機主要是由于出現嚴重的并發癥、肝功能失代償以及嚴重影響生活質量的頑固性皮膚瘙癢或乏力[11]。用于評價PBC患者預后的評分系統有很多, 國內常應用終末期肝病模型(MELD)結合Child-Pugh 分級，而國外多應用梅奧(Mayo)風險評分評估PBC患者預后。Mayo評分可用于預測肝衰竭，并已被證明優于Child-Pugh評分[12]，不管MELD和Mayo評分如何，當出現肝衰竭或合并門靜脈高壓并發癥時，PBC患者應盡早行肝移植。歐洲肝病學會指南[13]認為術前TBil>6 mg/dl，Mayo評分超過7.8，MELD評分>12是PBC患者肝移植的最佳時機。

3 PBC肝移植術后生存及影響因素

PBC術后生存率明顯高于其他病因的肝移植(表1)。PBC患者肝移植術后1、3、5和10年的生存率分別為93%～94%、90%～91% 、82%～86%和71.2%[14-15]。然而，乙型肝炎后肝硬化失代償期患者在肝移植術后1、3、5、10年的生存率分別為83%、78%、75%和68%[18],酒精性肝硬化和肝衰竭患者肝移植術后1、5、10年的生存率分別為86%、73%、59%和70%、64%、58%,均明顯低于PBC患者[20]。

表1 不同病因的肝病患者進行肝移植的術后生存率

影響PBC肝移植術后生存的因素較多，有研究[15]報道，受者年齡>60歲、移植物與受體體質量之比<0.8%、人類白細胞抗原不匹配數目>3個，以及丈夫作為供體均是影響PBC患者肝移植術后生存的重要不利因素。移植術后透析或呼吸機的使用、低白蛋白血癥均與PBC肝移植患者術后高死亡率相關[22]。供體與受體性別不同對術后生存沒有直接影響，但若存在供肝冷缺血時間長，以及術中大量輸血的情況，供受體性別不同患者之間的肝移植預后差[23]。此外，有研究[24]認為，更新的Mayo評分可用于預測PBC患者進行肝移植的生存期。對于老年、術前營養狀況不佳、供體-受體匹配不佳的患者，應加強護理、警惕術后并發癥，以降低死亡率。

盡管在手術技術、移植器官保存方法，以及術后免疫抑制劑使用等方面都有一定的進步，但肝移植術后仍存在感染、排斥反應、膽道并發癥、血管并發癥等多種并發癥而影響患者預后。目前尚無大樣本的研究表明PBC行肝移植與其他病因行肝移植在并發癥方面有差異。感染和膽道并發癥為肝移植術后最常見的并發癥[25-26]。因為PBC為小膽管系統病變，所以許多學者更關心的是膽道并發癥。Nemes等[27]研究認為原發性硬化性膽管炎是肝移植術后膽道狹窄的獨立危險因素，但這一結論尚未在PBC肝移植患者中被證實。PBC作為一種免疫介導的慢性肝內膽汁淤積性疾病，肝移植術后急慢性排斥反應[28-30]均高于其他肝移植適應證，因此免疫抑制劑療程可能需要更長。

4 PBC肝移植術后復發及治療

4.1 復發性PBC (recurrent PBC,rPBC) 的診斷 rPBC最早由Neuberger等[31]于1982年報道。由于診斷標準、隨訪時間和移植后活檢時間點的不同，文獻報道PBC肝移植術后的復發率范圍為1%～53%(表2)。由于rPBC的臨床表現、生化檢查均無特異性，且AMA術后持續陽性，所以肝穿刺組織學檢查是診斷rPBC的金標準[38]。肉芽腫性膽管炎或旺熾性膽管病變是rPBC的組織學特征，首次診斷性肝活檢中約60%的病例會出現這種特征性病變[39]。Neuberger等[38]提出了完整的診斷標準，(1)因PBC行肝移植術；(2)AMA陽性；(3)肝組織學表現：①單核細胞炎性浸潤，②淋巴細胞聚集，③上皮樣肉芽腫形成，④膽道損害。

表2 不同中心PBC患者進行肝移植后復發情況

隨著隨訪時間的延長，rPBC 并不罕見。PBC肝移植術后10年的復發率為21%～37%，15年復發率為40%左右，復發的中位時間為3～5.5年[40]。移植術后定期進行肝穿刺活檢，還是發現肝功異常時再進行肝穿刺活檢，對于rPBC的發生率存在影響。Bosch等[37]研究，90例PBC患者在肝移植術后均定期進行肝穿刺活檢術，其肝移植術后5、10和15年的累積復發率分別為27%、47%和61%。然而，一項日本研究[15]僅在檢測到肝功能異常時才進行肝穿刺活檢術，其PBC患者肝移植術后5、10和15年的累積復發率分別為10%、21.3%和40%，明顯低于Bosch等研究的復發率。理論與實際研究均表明，定期肝穿刺活檢更容易發現rPBC，但因肝穿刺活檢為有創性操作，且除應用UDCA外，rPBC沒有其他有效治療，故患者是否能從定期肝穿中獲益還有待于研究。

4.2 rPBC的危險因素 許多因素與rPBC有關,受體因素如年齡、人類白細胞抗原不匹配和免疫抑制劑方案，以及供體因素如年齡、冷-熱缺血時間等。多項研究[41-43]均表明，以他克莫司為基礎的免疫抑制治療增加了rPBC的風險，并縮短了肝移植術后PBC復發的時間。然而，Gautam等[44]的一項薈萃分析結果顯示免疫抑制劑環孢素和他克莫司對肝移植術后PBC復發無顯著影響，但他克莫司的復發有增加的趨勢。目前沒有研究發現移植術后應用激素對rPBC存在影響，但許多中心術后采用糖皮質激素的漸縮方案聯合他克莫司免疫抑制治療，在沒有臨床對照試驗的情況下，難以明確糖皮質激素對rPBC的影響[45-46]。一項美國的研究[46]顯示供體的年齡與rPBC相關，年齡越高的PBC患者行肝移植其術后復發的風險越高。然而,日本的一項研究[15]卻提出了相反的結論，認為PBC肝移植受者<48歲為術后復發的一個獨立危險因素。上述2項研究除了人種的差別外，前一個研究主要為尸體肝移植，后一個研究對象均為活體肝移植，所以年齡對rPBC的影響，還有待于多中心的研究證實。

4.3 rPBC的預后及治療 盡管許多研究認為rPBC對肝移植術后患者和移植物的短期和中期生存無顯著影響,但是隨著肝移植患者數目的增多和隨訪時間的延長，rPBC確實會影響患者和移植物的長期生存。有研究[47]報道，因為rPBC導致移植物功能衰竭的比例為7%～14%，但仍明顯低于其他病因。一項回顧性研究[37]結果顯示，從rPBC診斷到發展為失代償期的中位時間為6.7年，14%的rPBC患者死于復發性疾病。

迄今為止,對于rPBC沒有標準的治療方案, UDCA被認為可以有效改善肝移植術后肝功能，降低復發率。肝移植術后未應用UDCA的PBC患者5、10和15年的復發率分別為32%、53%和70%，而術后預防性使用UDCA患者5、10和15年的復發率分別為11%、21%和40%[35]。然而，有研究[46]顯示，肝移植術后是否使用UDCA在延緩肝纖維化進程和降低二次移植風險上無顯著差異。UDCA治療是否對rPBC的自然病史有作用也需要更長時間的隨訪進一步研究。

5 PBC肝移植的前景及挑戰

肝移植目前是PBC晚期唯一有效的治療手段。然而，全世界肝移植中心都面臨著供體嚴重短缺的形勢，如何能提高PBC患者非肝移植的存活率尤為重要。對于需要肝移植的患者需嚴格把握PBC患者的手術指征和最佳時機，以使供體得以更優化的分配，并提高手術成功率和術后遠期生存率。與其他病因行肝移植相比，PBC患者肝移植預后較好，但新模型的建立對預測術后生存非常重要，且通過對生存影響因素以及并發癥的認識，通過合理的干預來進一步提高PBC進行肝移植的生存率。

隨著術后隨訪時間的延長，rPBC較常見，對患者和移植物生存都有一定影響。提高對移植后PBC復發的認識，對于及早診斷、及時治療，完善肝移植的整個治療，并提高肝移植質量具有重要意義。因此肝穿刺活檢依然是診斷rPBC的金標準。對PBC肝移植患者定期肝活檢，可有助于對于PBC復發的早期診斷及病情判斷，但患者是否獲益尚需進一步研究。至今為止，rPBC尚無標準的治療方案, UDCA被認為可以有效改善肝移植術后肝功能，降低復發率。OCA以及其他新藥研發在rPBC的治療也值得期待。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：陳林、劉寧、李婉玉負責課題設計，資料分析，撰寫論文；金晶蘭、許芳參與收集數據，修改論文；李婉玉、蔡艷俊、牛俊奇負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。