細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子1在肝臟炎癥性疾病發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制

吳 霞， 朱曉寧，張玉蓉，尹 玥，彭孟云，鄭 丁，汪 靜

西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院 肝膽病科， 四川 瀘州 646000

肝臟炎癥是由病毒、藥物、酒精、代謝異常等病因所引起的肝細(xì)胞炎性改變，如由HBV、HCV等引起的病毒性肝炎，藥物性肝炎、免疫性肝炎、酒精性肝炎以及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等非病毒性肝炎[1]。我國最常見的肝炎為乙型肝炎、丙型肝炎、NASH以及酒精性肝炎[2]。細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子1(suppressor of cytokine signaling 1 protein，SOCS1)是SOCS家族的細(xì)胞因子信號通路負(fù)調(diào)控因子之一，在細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)適應(yīng)性和先天免疫中具有重要作用。目前研究[3-4]證實(shí)SOCS1在肝臟炎癥中表達(dá)升高，同時其能夠調(diào)節(jié)Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(JAK/STAT)、肝細(xì)胞生長因子(HGF)、Toll樣受體(TLR)、核因子-κB(NF-κB)等細(xì)胞信號通路，與肝臟炎癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。但是，SOCS1在肝臟炎癥中具體的調(diào)節(jié)機(jī)制尚不清楚，故本文就SOCS1在肝臟炎癥中作用機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

1 SOCS1簡介

Starr等[5]利用酵母雙雜交分析和體內(nèi)外結(jié)合實(shí)驗(yàn)從IL-6誘導(dǎo)的小鼠單核白血病細(xì)胞MI系的分泌體系中發(fā)現(xiàn)SOCS1并首先命名，研究顯示克隆的SOCS1基因能夠抑制M1細(xì)胞對IL-6的反應(yīng)，從而抑制巨噬細(xì)胞的分化，提示它可能在一個典型的負(fù)反饋回路中調(diào)節(jié)細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；隨后Endo等[6]研究發(fā)現(xiàn)SOCS1是一種新的含SRC同源區(qū)2(Src-homology-region 2，SH2)結(jié)構(gòu)域的JAK結(jié)合蛋白，與JAK1、JAK2或JAK3相互作用可降低其酪氨酸激酶活性，在JAK信號通路中起負(fù)調(diào)節(jié)作用。SOCS1基因主要位于16p12-p13.1號染色體上，許多信號分子可以誘導(dǎo)其表達(dá)，包括IL-2、IL-4、IL-7、IL-10、IL-15、Ⅰ型和Ⅱ型IFN、TNFα以及集落刺激因子等[7-8]，同時SOCS1還可以抑制上述細(xì)胞因子信號的表達(dá)和傳導(dǎo)。

2 SOCS1的結(jié)構(gòu)及功能

SOCS家族共包括8種蛋白，分別為SOCS1～7以及CIS，8種SOCS蛋白結(jié)構(gòu)相似，均由N區(qū)、SH2區(qū)、C端和SOCS盒區(qū)組成[9]。SOCS1蛋白的N區(qū)有50～80個氨基酸殘基，SH2區(qū)含有SH2結(jié)構(gòu)域，在SOCS1的N端域和SH2域間，存在激酶抑制位點(diǎn)(kinase inhibitory region，KIR)并且可以結(jié)合底物(圖1a)，抑制蛋白激酶JAK[10]，C端域含有核定位域，富含脯氨基酸殘基域[11]。SOCS盒區(qū)也稱為CH結(jié)構(gòu)域或SC結(jié)構(gòu)，由40個氨基酸組成，具有接頭蛋白作用，可以與伸長蛋白B和C(Elogin B/C)結(jié)合，Elogin B/C和Cullin2相互作用，生成E3泛素連接酶，催化與SOCS1的SH2結(jié)構(gòu)域結(jié)合的JAK泛素化，使其降解[12](圖1b)。SOCS1調(diào)控細(xì)胞信號通路最經(jīng)典也是最早發(fā)現(xiàn)的途徑為JAK/STAT信號通路，JAK是酪氨酸激酶，其主要靶點(diǎn)是STAT蛋白，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化、凋亡以及衰老[13]，在機(jī)體免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)方面具有重要作用。SOCS1負(fù)調(diào)控JAK/STAT通路的作用機(jī)制主要包括3個方面：(1)空間阻斷作用，在SOCS1結(jié)構(gòu)上存在STAT1、STAT3、STAT6啟動因子的結(jié)合位點(diǎn)，能夠阻斷STAT與受體的相互作用[14]；(2)SOCS1通過SH2結(jié)構(gòu)域競爭性結(jié)合細(xì)胞因子受體磷酸化的酪氨酸殘基，阻止STAT與其結(jié)合[15]；(3)SOCS1是JAK1、JAK2和TYK2催化活性的直接抑制劑，SOCS1分子中的KIR由12個氨基酸殘基組成，其主要作為假底物結(jié)合位點(diǎn)，競爭性地阻礙正常的底物與JAK催化域的磷酸化Tyr1007殘基結(jié)合，抑制JAK2等激酶活性[16]。此外SOCS1還可通過靶向細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)元件MAL(MyD 88-TIRAP)、IL-1受體相關(guān)激酶(IRAK1)、TNF受體相關(guān)因子6(TRAF6)和p65(NF-κB亞基)來調(diào)控泛素介導(dǎo)的蛋白酶體降解，并能結(jié)合IRAK1調(diào)節(jié)TLR4反應(yīng)[17]。總之，SOCS1主要功能在于調(diào)節(jié)IFNγ信號通路和T淋巴細(xì)胞分化增殖，抑制過度炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)樹突狀細(xì)胞功能，減少自身免疫抗體產(chǎn)生，調(diào)控免疫反應(yīng)[18]。

3 SOCS1在肝臟炎癥發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制

3.1 SOCS1在病毒性肝炎中的調(diào)控機(jī)制 病毒性肝炎的發(fā)生與SOCS1異常表達(dá)密切相關(guān)。Zhao等[19]利用免疫組化方法檢測45例慢性HBV感染者肝組織中SOCS1的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)輕度炎癥肝組織中SOCS1主要分布于門靜脈附近，在中度和重度炎癥肝組織中呈彌漫性分布，因此SOCS1的表達(dá)與炎癥分級具有明顯的相關(guān)性。Wahid等[20]研究發(fā)現(xiàn)隨著HCV RNA載量的增加，SOCS1基因表達(dá)上調(diào)，特別是在對IFN無應(yīng)答的HCV復(fù)發(fā)患者中表達(dá)最高。此外，SOCS1在HCV自發(fā)清除病毒中具有重要的作用。Ushiki等[21]發(fā)現(xiàn)SOCS1基因缺失小鼠在2～3周齡時死于肝臟炎癥和壞死，而SOCS1基因與IFNγ基因同時缺失可避免小鼠死亡，另外通過缺失STAT1、STAT4或STAT6基因也可起到同樣的作用，故SOCS1可能是IFNα/β/γ的一種強(qiáng)有力的抑制劑。IFN信號通路對于病毒的清除有著重要作用，IFN通過JAK/STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)誘導(dǎo)大量具有抗病毒狀態(tài)的基因以及SOCS1基因表達(dá)[22]。在慢性HCV感染者中，IFN通過經(jīng)典的負(fù)反饋途徑觸發(fā)大量的SOCS1基因表達(dá)，調(diào)節(jié)TLR介導(dǎo)的細(xì)胞因子受體以及多種細(xì)胞因子(如IFN、IL-4)和TLR配體，從而發(fā)揮抗病毒作用[23]。

SOCS1在乙型肝炎、丙型肝炎中的復(fù)雜作用機(jī)制如下(圖2)：當(dāng)血液中HBV、HCV復(fù)制水平升高，HCV核心蛋白以及HBsAg通過激活JAK/STAT3信號通路誘導(dǎo)細(xì)胞表達(dá)急性期反應(yīng)蛋白、趨化因子等從而加重肝臟炎癥反應(yīng)，此時被激活的STAT3與STAT1形成異二聚體，使具有抗病毒活性的STAT1/STAT2復(fù)合物形成減少，而被激活的STAT3可進(jìn)一步使SOCS1表達(dá)上調(diào)，上調(diào)的SOCS1通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)發(fā)揮抗炎作用[24]。HBV、HCV的持續(xù)性感染以及發(fā)展為慢性肝炎的病理生物學(xué)基礎(chǔ)與病毒的復(fù)制和宿主免疫應(yīng)答之間的相互作用有關(guān)[25]。其中T淋巴細(xì)胞對HBV的清除起到重要作用，而SOCS1對患者感染HBV之后輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)1和Th2的平衡有重要的影響，抑制SOCS1可以提高Th1/Th2比值和抗病毒免疫，從而促進(jìn)HBV的清除[26]。HBsAg可通過抑制TLR9/IRF7細(xì)胞通路，上調(diào)漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞其細(xì)胞膜上的SOCS1表達(dá)，SOCS1進(jìn)而抑制IFNα釋放，使HBV逃避免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致持續(xù)感染[27]。Youssef等[28]報道SOCS1是影響病毒性相關(guān)肝纖維化和肝炎活動的不利預(yù)后因素，同時SOCS1與TLR9在肝纖維化和肝硬化中具有顯著的相關(guān)性，是肝炎進(jìn)展至肝硬化的危險因素，可能影響HCV感染后的肝臟病理、生理以及肝硬化結(jié)局。

3.2 SOCS1在非病毒性肝炎中的調(diào)控機(jī)制 非病毒性肝炎如NASH、藥物性肝炎以及酒精性肝炎的發(fā)生與機(jī)體的炎癥反應(yīng)、代謝、胰島素抵抗等有關(guān)[29]，SOCS1廣泛參與了此類疾病的發(fā)生發(fā)展過程。Kempinska-Podhorodecka等[30]觀察了138例經(jīng)超聲證實(shí)的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者和1000例健康獻(xiàn)血員的SOCS1多態(tài)性發(fā)現(xiàn)，肥胖和超重組患者SOCS1基因的突變率明顯高于健康對照組，因此該基因突變可能使患者更容易罹患NAFLD。另外，有研究[31]報道了肥胖和胰島素抵抗大鼠模型肝內(nèi)SOCS1表達(dá)增高以及腺病毒介導(dǎo)的SOCS1基因轉(zhuǎn)移到小鼠肝臟會導(dǎo)致葡萄糖不耐受和胰島素抵抗，SOCS1可以通過HGF、TLR所介導(dǎo)的信號通路在肥胖和胰島素抵抗的病理過程中發(fā)揮負(fù)性調(diào)控相關(guān)細(xì)胞因子信號的作用。Sun等[32]研究顯示，SOCS1可以通過JAK/STAT信號通路抑制INFγ、IL-1β、TNFα所誘導(dǎo)的胰腺β細(xì)胞凋亡損傷。SOCS1對于全身炎癥反應(yīng)具有重要的調(diào)節(jié)作用，其可以調(diào)節(jié)兩種不同狀態(tài)巨噬細(xì)胞(M1/M2)的平衡，從而調(diào)控機(jī)體炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)。Liang等[33]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)SOCS1表達(dá)下調(diào)時，將激活JAK1/STAT1通路，從而促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M1型極化，激活炎癥反應(yīng)，而上調(diào)SOCS1對于阻止NAFLD向NASH的發(fā)展具有重要的意義。酒精能激活JAK/STAT信號通路，介導(dǎo)IL-10誘導(dǎo)肝臟炎癥反應(yīng)，同時酒精還能夠促進(jìn)SOCS1的表達(dá)，通過負(fù)反饋抑制肝臟炎癥反應(yīng)[34]。研究[35]顯示，通過抑制SOCS1的表達(dá)，microRNA(miRNA)-155的表達(dá)增加，從而促進(jìn)NF-κB活化，使促炎細(xì)胞因子如TNFα、IL-6的產(chǎn)生增加，導(dǎo)致肝臟缺血再灌注損傷和肝細(xì)胞缺氧/復(fù)氧損傷加重。此外，miRNA可通過調(diào)節(jié)SOCS1的表達(dá)調(diào)控肝臟炎癥。Yuan等[36]研究發(fā)現(xiàn)，SOCS1與miRNA-30a存在結(jié)合位點(diǎn)，膿毒癥導(dǎo)致肝細(xì)胞miRNA-30a升高，SOCS1表達(dá)下降，因此miRNA-30a通過SOCS1負(fù)反饋調(diào)節(jié)JAK/STAT信號通路對膿毒癥大鼠肝細(xì)胞增殖具有抑制作用。Kempinska-Podhorodecka等[37]發(fā)現(xiàn)在原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)中，維生素D受體(VDR)依賴的信號通過靶向miRNA-155調(diào)控SOCS1來抑制炎癥反應(yīng)。

綜上，SOCS1在肝臟炎癥的發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用，根據(jù)不同疾病分類，總結(jié)了其調(diào)控機(jī)制，詳見表1。

表1 SOCS1在不同病因肝臟炎癥中可能的作用機(jī)制

4 小結(jié)與展望

SOCS1作為細(xì)胞信號調(diào)節(jié)經(jīng)典的負(fù)反饋調(diào)節(jié)因子，在眾多肝臟炎癥性疾病如HBV/HCV相關(guān)肝炎、NASH、酒精性肝炎、免疫性肝炎等發(fā)生發(fā)展中具有重要作用，其通過JAK/STAT、TLR、NF-κB、HGF等信號通路調(diào)節(jié)TNFα、IL-1β、INF、IL-6等細(xì)胞因子的表達(dá)，從而影響機(jī)體的免疫應(yīng)答以及炎癥反應(yīng)。許多西藥和中藥治療肝臟炎癥性疾病的機(jī)制均可涉及SOCS1的表達(dá)。因此，SOCS1有望成為肝臟炎癥藥物治療的新靶點(diǎn)，為肝臟炎癥性疾病的治療找到新的突破口。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：吳霞負(fù)責(zé)資料分析，撰寫論文；朱曉寧、張玉蓉、尹玥、彭孟云、鄭丁參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；汪靜負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。