慢加急性肝衰竭的國際標準與臨床管理優化

曹竹君， 張宸溪， 謝 青

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院 感染科， 上海 200025

1995年慢加急性肝衰竭(ACLF)的概念首次被Ohnishi和Muto教授[1]提出后，10多年間，各大學會對ACLF的認識始終停留在專家個人意見或小范圍的共識層面。直到2013年，歐洲肝衰竭聯盟通過一項前瞻性多中心隊列研究，明確提出了ACLF診斷的歐洲標準[2]，自此學界對于ACLF的認識有了迅速的拓展。雖然目前在臨床實踐中，仍有醫生質疑這一群體的存在，但亞太肝病學會(APASL)已先后發布3版ACLF臨床管理共識[3-5]，美國胃腸病學會正進行ACLF指南的撰寫，歐洲肝病學會(EASL)2018版的肝硬化失代償指南也有針對ACLF人群臨床管理的推薦意見[6]，我國肝衰竭指南也明確劃分出了ACLF這一亞型[7]。目前在肝硬化及肝衰竭領域，較為公認的是，ACLF是明顯區別于急性肝硬化失代償和急性肝衰竭的一類臨床綜合征，其主要特征是慢性肝病基礎上遭受一系列誘發炎癥的急性事件(如細菌感染、酒精性肝炎或HBV再激活等)，形成強烈的系統性炎癥反應和多器官功能障礙/衰竭，短期死亡率高。然而由于不同地區病因和誘因的巨大差異，ACLF的臨床表現和病程轉歸存在多種形式，在不同地域的學會中仍存在認識分歧，具體的診斷標準不同，適用人群也不同，落實到臨床實踐中，甚至同一地區不同醫生之間對于“ACLF”的管理路徑也不一致。如何應用目前已有的國際標準優化ACLF的臨床管理，逐漸實現ACLF管理理念的同質化和標準化是未來的重要方向，更需要堅實的數據來支撐同質化管理路徑的建立。

1 ACLF各大國際診斷標準的發展歷程

1.1 APASL-ACLF研究聯盟(APASL ACLF Research Consortium， AARC) 亞太地區對于ACLF的認識最早由Ohnishi和Muto教授[1]于1995年提出，描述了肝臟同時遭受慢性損傷和急性打擊的情況。這一人群短期死亡率和急性肝衰竭類似，但由于缺乏歸納總結，當時對于肝衰竭臨床上命名和診治較為混亂。2004年，在Sarin教授[3]的領導下，APASL形成了專門的工作小組對ACLF進行系統研究，通過文獻薈萃、專家討論及回顧性研究(涉及200余例患者)等方式，總結形成了第一版ACLF專家共識(2009版)。2012年進一步建立了APASL-ACLF研究聯盟，簡稱“AARC”，開始了回顧-前瞻性隊列的構建，分別于2014年(涉及1402例患者)[4]及2019年(涉及3300例患者)[5]更新共識。最新版本的APASL-ACLF診斷標準及適用人群見表1。亞太共識對于ACLF的診斷理念是將肝衰竭作為ACLF的始發和核心事件，可導致肝外器官衰竭(organ failure，OF)，加速疾病進展。ACLF的主要誘因為肝臟損傷，如HBV再激活、酒精性肝炎等，感染或膿毒癥是ACLF的并發癥而非誘因。強調早期“黃金窗口期”識別的重要性和ACLF存在可逆轉性[8]。2019版共識推出了AARC的評分系統用于APASL-ACLF患者的預后評估(圖1a)。該評分系統涉及的參數有TBil、INR、血清肌酐、血清乳酸和肝性腦病分級，每項參數根據數值大小，取1～3分，總分范圍為5～15分，分數越高，預后越差，其預測28 d死亡率的C指數為0.77～0.79[9]。根據總分范圍，AARC-ACLF可分為3級，AARC-ACLF-1級: 5～7分;2級：8～10分;3級：11～15分(圖1b)。基線AARC-ACLF-1、2、3級的28 d非移植存活率分別為85.9%、45.5%和12.7%(表1)。

1.2 EASL慢性肝衰竭聯盟(EASL-Chronic Liver Failure Consortium, EASL-CLIF C) 歐洲地區專家對于ACLF的提出稍晚，于2002年由Williams和Jalan教授[10]提出，研究過程中逐漸發現了在肝硬化急性失代償人群中，部分患者發生以多個OFs為特征的綜合征，短期死亡率(入院后28 d)高。2006年波士頓美肝會期間，與北美學者討論后，決定分頭建立肝衰竭聯盟。2009年在EASL資助下建成了目前的歐洲慢性肝衰竭聯盟，2011年2月開始了歐洲地區的多中心前瞻性研究，并迅速在9個月內完成了來自12個歐洲國家29家肝病中心1343例肝硬化急性失代償患者的入組，于2013年發表了ACLF領域里程碑式的“CANONIC”研究[2]。該研究采用了序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment，SOFA)系統，并對部分參數進行修改，形成了適應肝硬化的CLIF-SOFA評分和CLIF C OF評分(圖1c)，并預設15%作為28 d死亡率的最小界限值。在這一研究設計下，建立了EASL-CLIF C ACLF診斷標準(表1)。這一標準對于ACLF的概念強調：(1)一個明確的慢性肝病，即肝硬化形成；(2)兩類誘因共存，即肝臟誘因和肝外誘因(如細菌感染、消化道出血等)；(3)多個OFs；(4)短期高死亡率。根據OF數目，ACLF可分為3級，ACLF-1、2、3級的28 d死亡率分別為22%、32%和73%。基于“CANONIC”隊列，研究者進一步構建了ACLF預后評分，即CLIF-C ACLF評分(圖1d)。該模型預測肝硬化ACLF的28 d和90 d死亡率C指數分別為0.76和0.73，優于CTP、MELD和MELD-NA評分[11]。

表1 3大國際ACLF診斷標準特點對比

1.3 美國肝病學會-北美終末期肝病聯盟(American Association for the Study of Liver Diseases-North American Consortium for the Study of End-Stage Liver Disease, AASLD-NACSELD) 北美地區對于ACLF的研究主要由NACSELD組織開展，核心成員包括Patrick Kamath、Florence Wong、Jasmohan Bajaj教授等。該團隊于2010年底開始在美國和加拿大18家肝病中心招募病例。起初研究對象限定于肝硬化合并細菌或真菌感染的住院患者，研究目的也主要針對感染進行。截至2014年入組507例患者，構建了NACSELD-ACLF標準(表1)[12]。這一標準較CLIF C診斷標準減少需要評定的OF數目，簡化了評定方式，僅針對肝臟、腎臟、循環系統和中樞系統，將滿足2個或以上OFs的患者定義為ACLF。從誘因的角度講，北美標準的適用人群局限于肝外誘因，細菌感染所誘發的多個OFs，這正好與APASL-AARC觀念對立。也解釋了為什么關注肝臟誘因的APASL-ACLF標準的核心參數為膽紅素和凝血酶原時間，而這兩項指標沒有被包含在北美的標準中，取而代之的是肝外OF評估(圖1e)。2013年后，北美的學者將NACSELD研究隊列進一步擴展到了感染以外因素導致的肝硬化住院患者，截至2018年共入組2675例患者，其中1596例非感染相關，1079例為感染相關。根據NACSELD-ACLF器官衰竭評定體系，合并感染的患者，NACSELD-ACLF的30 d存活率為52%，發生1、2、3、4個OF患者的30 d存活率分別為80%、62%、42%和0；未發生細菌感染的患者，NACSELD-ACLF的30 d存活率為76%，發生1、2、3、4個OF患者的30 d存活率分別為90%、84%、65%和24%[13]。通過多因素分析，研究者在全人群中篩選獲得了6個與30 d存活率獨立相關的風險因素，包括NACSELD-ACLF、感染、年齡、血清白蛋白、血白細胞計數和MELD評分，由此產生的模型預測30 d存活率的C指數為0.80，但具體的模型計算公式筆者未能查閱到。

注：a，APASL-2019版ACLF共識提出的ACLF預后評分[5]；b，基于AARC的ACLF分級系統[9]；c，歐洲學者CANONIC研究設計中基于SOFA評分修訂的CLIF-SOFA評分的簡化版，灰色背景的內容為各器官/系統衰竭的定義[2,11]；d，基于EASL-CLIF C ACLF診斷標準的預后評分[11]；e，NACSELD提出的ACLF OF診斷標準[12]。圖1 ACLF診斷體系中涉及的OF定義、預后評分及分層標準

1.4 世界消化病組織(World Gastroenterology Organization, WGO) 為了盡可能地統一ACLF的診斷分歧，WGO在2014年組織了東西方ACLF領域的專家代表形成了一份共識文件[14]。WGO將ACLF定義為“慢性肝病、代償期肝硬化或失代償期肝硬化基礎上因急性肝功能失代償所導致的肝衰竭(表現為黃疸和凝血酶原時間延長)以及1個或多個肝外OF的臨床綜合征，3個月死亡率升高”。這一共識將多方的ACLF概念進行整合，形成了一個運作定義，以聚焦一個人群，收集前瞻性數據優化ACLF這一臨床綜合征的定義，以求在數據充分時制訂全球統一的ACLF診斷標準。WGO共識將ACLF分為3個類型：A型-慢性肝病型；B型-代償期肝硬化型；C型-失代償期肝硬化型。遺憾的是，在WGO的框架下，ACLF的理念差異沒有得到根本的解決，停留在表面的“共識”上。

1.5 其他基于國家指南/共識/隊列的ACLF指南 除了APASL、EASL、AASLD 3大學會構建的ACLF診斷標準外，尚有多個利用國家隊列構建的ACLF標準。

中國：我國最早于2006年制定了肝衰竭診療指南[15]，當時就提出了ACLF的概念“在慢性肝病基礎上，短期內發生急性肝功能失代償的主要臨床表現”，在2012版指南[16]中進一步給出了定義：(1)極度乏力，有明顯的消化道癥狀；(2)黃疸迅速加深，血清TBil>10倍正常值上限或每日上升≥17.1 μmol/L；(3)出血傾向，凝血酶原活動度≤40%(或INR≥1.5)，并排除其他原因者；(4)失代償性腹水；(5)伴或不伴有肝性腦病。在最新的2018版指南中[7]，參照了WGO共識，進一步將ACLF分為A/B/C三型。除此以外，針對我國乙型肝炎流行率較高的特點，研究者在國家科技部重大專項支撐下，協同國內各大省市13家三甲醫院1202例重型乙型肝炎及乙型肝炎肝硬化失代償病例，構建了乙型肝炎相關ACLF的診斷標準(COSSH標準)[17]。這一標準在CLIF標準的基礎之上新增了“肝衰竭(TBil≥12 mg/dl)合并凝血障礙(INR 1.5～2.4)”作為ACLF-1級的補充診斷標準，并在非肝硬化慢性乙型肝炎相關ACLF人群中進行了驗證。相比CLIF標準，該標準起到了提早預警的作用。

日本：雖然ACLF的概念最早由日本教授提出，但對于ACLF的首個系統研究開始于2015年—2016年間，由日本厚生勞動省(負責醫療衛生和社會保障的主要部門)的難治性肝膽疾病學組牽頭完成。這項研究回顧性分析了2011年—2014年間日本8個中心，112例慢性肝病急性失代償的住院患者，其中絕大部分患者滿足APASL-ACLF標準(109例)，但對于預后評估，EASL-CLIF C ACLF的分級系統準確性更高[18]。結合日本隊列的特征和國情，提出了ACLF的日本標準，即“肝硬化CTP 5～9分的患者在28 d內因各種誘因導致肝功能嚴重惡化，表現為血清TBil≥5 mg/dl且凝血酶原活動度≤40%和/或INR≥1.5”。這一標準，目前尚未得到大樣本隊列的前瞻性驗證。

2 ACLF的全球負擔和差異

由于各大國際肝病學會對于ACLF診斷標準的適用人群和OF定義不同，全球的流行病學數據匱乏。最近，Mezzano等[19]通過薈萃分析全球30項運用EASL-CLIF C ACLF診斷標準的隊列研究，在184 041例肝硬化失代償期患者中，ACLF的估算患病率達35%，90 d估算死亡率為58%。這項研究首次通過EASL-CLIF C ACLF診斷標準展示了目前全球ACLF的疾病衛生負擔，也強調了各地區之間同一ACLF診斷標準下，病因、誘因、OF特征的差異。在此基礎上，進一步整理了各大標準ACLF患者的28 d或90 d死亡率情況(表2)[20-32]。整體上，各種診斷標準的ACLF死亡率均較高，28 d死亡率最低為25.5%，最高65%，90 d死亡率最低35.7%，最高94.3%。但是通過對比可以發現，同一個診斷標準在不同國家之間有較為顯著的差異，而在同一個隊列中，不同診斷標準也存在明顯的差異。這些數據進一步強調了在缺乏全球統一ACLF診斷標準的前提下，ACLF的臨床管理需要針對不同的人群，結合相對應的循證醫學證據，制訂適合的管理路徑。

表2 3大國際ACLF診斷標準確診的ACLF預后對比

3 目前已發表的ACLF臨床管理路徑

3.1 APASL-AARC ACLF臨床管理路徑 2019版APASL-ACLF共識給出了運用AARC評分優化ACLF管理的臨床路徑[5](圖2a)。在常規病因和誘因干預治療基礎上，路徑中將AARC評分10分作為截斷值，針對(1)基線AARC≤10分的患者，如果第4天評估下降≥2分且沒有出現OF，則進行常規治療+肝再生治療、密切隨訪等管理路徑；若第4天評估AARC較基線下降不足2分或出現OF，啟動器官支持及人工肝等肝移植前過渡治療，有條件者擇期行肝移植術。針對(2)基線AARC≥11分的患者，如果基線只有1個或沒有肝外OF，進入肝移植路徑；若基線存在2個或以上肝外OFs，首先進行器官支持和肝移植前過渡治療，第7天評估若OF逆轉且AARC評分減少≥2分，進入肝移植路徑；若第7天評估未滿足上述條件，預后極差，推薦姑息治療。

3.2 EASL-CLIF C ACLF臨床管理路徑 在CANONIC系列研究中，研究者發現入院后48 h內和1周內發生EASL-CLIF C ACLF分級改變比例分別為40%和80%，根據基線ACLF的分級進行管理無法適應一個快速進展的疾病，為此提出了運用確診后第3～7天ACLF分級進行常規內科治療、肝移植、ICU和姑息治療的分層管理[33]。肝移植是目前ACLF唯一能夠改變預后的治療手段，一直以來ACLF-3級被認為病情太重，不適合移植，在當時CANONIC隊列中同時有4～6個OFs或CLIF-C ACLF患者180 d的存活率為0，因此被推薦為姑息治療。但在2017年歐洲的一項小樣本的回顧性研究中發現，ACLF-3級接受移植的患者1年存活率可達83.6%[34]，這部分患者肝移植等候期間的死亡率顯著高于目前分配優先級最高的1a類患者[35]。這一結果提示，基于MELD-NA評分的器官共享聯合網絡的肝移植分配體系對ACLF患者不利，因為MELD-NA評分會低估ACLF預后[36]。最新數據表明，即便是4～6個OFs的ACLF-3級患者移植后1年存活率仍有81%～84%[37]，在等候移植期間，如果ACLF-3級OF好轉，尤其是循環、中樞和呼吸系統衰竭的扭轉有利于移植后生存[38]，因此在最新的EASL-CLIF C ACLF管理路徑中，已經推薦ACLF-3a級(3 OFs)進入優先肝移植隊列，推薦ACLF-3b級(4～6 OFs)或CLIF C ACLF評分>64分或存在ARDS等患者在積極移植前過渡治療好轉后盡快進行肝移植[39](圖2b)。

3.3 肝硬化急性失代償非ICU住院患者的NACSELD & CLIF C ACLF聯合管理路徑 雖然，早在2013年—2014年歐美就已經在肝硬化住院患者中建立了ACLF診斷標準，但由于理念分歧，這兩個標準始終未能落實在臨床實踐中優化患者管理。為此，筆者團隊[32]通過前瞻性隊列，直接對比了北美NACSELD和歐洲EASL-CLIF C ACLF標準在肝硬化非ICU住院患者中預后預測特點，發現NACSELD標準準確性高，其預測28 d死亡的特異度高達99.7%，但敏感性低。相比之下EASL-CLIF標準的優勢在于早期預警，其預測28 d死亡的敏感度為92.5%。序貫運用NACSELD與EASL-CLIF標準，可在現有標準基礎上最大化利用兩種標準的優點，進一步優化肝移植、ICU監護、姑息治療等臨床決策，實現更為精準的肝病終末期管理(圖2c)。

注：a，APASL-2019版ACLF共識對于ACLF臨床路徑的推薦[5]；b，歐洲學者基于CLIF C系列研究結果對基于EASL-CLIF C ACLF的臨床管理路徑[33，39]；c，肝硬化急性失代償非ICU住院患者聯合運用NACSELD和EASL-CLIF C ACLF的優化管理，數據來源于我國前瞻性隊列，乙型肝炎病例為主，對于移植、ICU管理和姑息治療方面的推薦尚需更多研究數據[32]。GCSF, 粒細胞集落刺激因子；FMT,糞菌移植；ARDS, 急性呼吸窘迫綜合征。* 需要更多證據；** 肝外OF評估依據SOFA評分；*** ACLF-3a級為3個OFs的ACLF，ACLF-3b為4～6個OFs的ACLF。圖2 ACLF臨床管理路徑

4 總結

ACLF目前仍然是一個不能被確切定義的疾病，但隨著研究不斷的深入，層層面紗被不斷揭開。縱然東西方學界對于ACLF的診斷和管理理念存在差異，但都從不同的角度在拓展這一肝病中的核心重癥人群。ACLF已然是一個全球的衛生負擔，不斷挑戰著肝臟、消化、感染、重癥、移植等學科的醫護團隊。相比歐美ACLF研究的進展，目前我國在ACLF管理各個關鍵環節，如肝移植、ICU和姑息治療方面數據仍較為有限，由于人群特征以及國情和醫療條件與西方存在差異，進一步加強相關學科、地區之間的合作，總結數據形成中國ACLF管理的循證醫學證據鏈，是未來優化臨床實踐的必經之路。

利益沖突聲明：本文所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：曹竹君負責完成述評初稿撰寫；張宸溪協助資料整理；謝青負責設計文章思路，初稿修訂，審核及定稿。