微RNA338-3p調控腫瘤細胞增殖研究進展

葉倩倩，袁銘亨，劉 靜

(1.汕頭大學醫學院生理教研室，廣東 汕頭 515041；2.汕頭大學醫學院長江學者實驗室，廣東 汕頭 515041；3.廣東省乳腺癌診治重點研究實驗室，廣東 汕頭 515041)

微RNA(microRNA，miRNA)是21～25 個核苷酸組成的單鏈小分子RNA，由具有發夾結構的70～90個堿基大小的單鏈RNA 前體經過Dicer 酶加工后生成。miRNA 參與基因調控，對組織的發育起重要作用。有研究發現miRNA-338-3p 在人正常組織中高表達，而在大多數腫瘤中低表達，可能作為抑癌因子在腫瘤的增殖、細胞周期方面發揮抗腫瘤的作用[1-2]，但其具體機制尚不清楚。為了進一步探究miRNA-338-3p在惡性腫瘤中的調控分子機制，本文綜述了近年來miRNA-338-3p 在惡性腫瘤中抑制細胞增殖、促進凋亡的研究進展。

1 miRNA-338-3p 通過信號通路對腫瘤細胞增殖的影響

1.1 miRNA-338-3p與Wnt/β-catenin通路

miRNA-338-3p 在胃癌中靶向促紅細胞生成素肝細胞受體A2，降低磷酸化糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β，GSK3β)的表達，同時增加非磷酸化GSK3β的表達，抑制Wnt/β-catenin通路，抑制下游靶基因G1/S期特異性周期蛋白D1(cyclin D1)、原癌基因c-myc 的轉錄，抑制細胞周期來抑制增殖[3]。在卵巢癌中，miR338-3p 可以靶向調控結腸癌轉移相關蛋白1(metastasis-associated colon cancer 1，MACC1)來影響信號分子Wnt3a 和磷酸化低密度脂蛋白受體相關蛋白6 的表達，當其表達下降，Wnt 信號的受體配體復合物減少時能抑制Wnt/β-catenin通路來抑制細胞的增殖[4]。

Wnt/β-catenin信號通路在腫瘤中參與調控腫瘤的上皮間質轉化過程，Wnt信號通路能通過抑制GSK3β介導的磷酸化作用以及抑制胞質中β-catenin的降解等作用來誘發上皮間質轉化。胞內大量增加的β-catenin 會轉移進入核內，作為轉錄因子亞單位誘導大量基因的表達，這些靶基因的表達產物中有很多都是能夠誘導上皮間質轉化的轉錄因子。可以針對這條通路對腫瘤治療進行探索，如組蛋白去乙酰酶抑制劑可以有效減少核心分子GSK3β或其下游的靶基因的表達，進而抑制體內的Wnt信號傳導，激活下游分子的轉錄來發揮抗腫瘤作用[5]。

1.2 miRNA-338-3p與PI3K-Akt通路

miRNA-338-3p可以通過調節PI3K-Akt通路來抑制細胞的增殖，Akt 激酶在很多腫瘤中發揮著重要作用，調控細胞的代謝、生長、增殖、轉錄及蛋白質合成等[6-7]。在甲狀腺癌和腎細胞癌中，miRNA-338-3p 的表達與甲狀腺癌和腎細胞癌的臨床分期和淋巴結轉移顯著相關。磷酸化的AKT3 在甲狀腺癌和腎細胞癌中表達上調，其表達水平與miRNA-338-3p 的表達水平呈負相關。過量表達miRNA-338-3p靶向作用于Akt3基因能抑制甲狀腺癌和腎細胞癌的增殖及克隆形成[8-9]。miR-338-3p/Akt3 軸有助于更好地理解甲狀腺癌進展的分子機制。蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B)基因作為一種癌基因，參與胃癌的發生和發展。miR338-3p作用于PTP1B基因的3′UTR 進而抑制PI3K-Akt 通路下游的凋亡相關分子cleaved caspase 3和MAPK通路的磷酸化胞外信號調節激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)1/2，抑制細胞的凋亡從而抑制細胞的增殖[10]。在宮頸癌中，miR338-3p靶向作用于轉錄激活因子2，對細胞增殖產生影響。miR338-3p通過抑制PI3K-Akt通路的下游細胞周期蛋白激酶抑制因子P27、P35、細胞周期素依賴蛋白激酶5、cyclin D1來抑制細胞的增殖和克隆形成[1]。

PI3K-Akt 通路幾乎在所有的腫瘤中都發揮重要作用，而且它還能激活MAPK、mTOR、NFκB等通路。PI3K-Akt主要是分子的磷酸化后發揮效應，PTEN 蛋白可以促進磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸逆轉為磷脂酰肌醇4,5-二磷酸，從而減少PI3K的生成來影響其下游一系列因子的磷酸化。

1.3 miRNA-338-3p與MAPK通路

MACC1 可以激活HGF/MET 信號通路，HGF 能誘導MACC1 從細胞質進入細胞核驅動MACC1 的正反饋循環，從而參與細胞生長、上皮間質轉化、

血管生成、細胞運動、細胞侵襲和轉移[11]。HGF/MET信號通路還可以激活下游的MAPK 通路，MAPK 通路又可以激活MACC1 基因的啟動子使MACC1表達增加，促進腫瘤細胞的增殖和分裂[12]。在卵巢癌中miR338-3p 通過靶向調控MACC1 抑制MAPK 通路中的p-ERK1/2 和P38 蛋白來抑制腸癌細胞的生長、誘導細胞凋亡[4]。在結直腸癌和宮頸癌中也有類似的發現，miR338-3p負向調控MACC1再抑制MAPK 通路中p-ERK1/2 的水平來誘導腫瘤細胞凋亡和抑制增殖[13-14]。

miR338-3p在腫瘤中低表達，而MACC1高表達。目前針對miRNA 的治療方法比較少，但已有針對下游靶基因MACC1的藥物研究，他汀類藥物美伐他汀和洛伐他汀作為MACC1基因啟動子活性和表達的有效抑制劑可以抑制腸癌的增殖侵襲和轉移[15]。這也給其他腫瘤的治療指明了方向。

1.4 miRNA-338-3p與EGFR通路

神經纖毛蛋白1(neuropilin 1，NRP1)通過表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)通路影響腫瘤細胞的生長及活性。EGFR 通路可以激活PI3K/AKT 和MAPK通路。在非小細胞肺癌中NRP1是miRNA-338-3p的下游靶基因。miRNA-338-3p 負向調控NRP1 來抑制磷酸化EGFR、黏著斑激酶、p-AKT、cyclin D1 的表達，抑制細胞周期和細胞增殖[2]。在乳腺癌中，EGFR通過缺氧誘導因 子1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)負 向 調 節miRNA-338-3p，而EYA2 是miRNA-338-3p 的直接下游基因，EGFR 通過miRNA-338-3p/EYA2 軸影響細胞的增殖、上皮間質轉化和肺轉移[16]。

在非小細胞肺癌中，靶向EGFR 的酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKI)在臨床已經廣泛應用，但在其他腫瘤中的應用還較少，有趣的是有研究表明抑制NRP1可以增強EGFR-TKI的作用[2]。

2 miRNA-338-3p 調控下游靶基因對腫瘤細胞的影響

miRNA-338-3p 在多數腫瘤中低表達，在不同的組織中可能存在不同的下調機制。miRNA作為關鍵的轉錄后調節因子，廣泛參與腫瘤的發生發展過程，包括腫瘤的增殖、侵襲、轉移、耐藥、化療敏感性、血管形成等。見表1。

表1 miRNA-338-3p在不同腫瘤中的下游靶基因及對腫瘤的影響

3 總結與展望

miRNA-338-3p 在轉錄后水平調控下游基因的表達，在腫瘤細胞的增殖、凋亡、自噬、侵襲和轉移等過程中起到重要作用，影響腫瘤患者的預后和放化療敏感性。在腫瘤中，由于miRNA-338-3p靶基因作用的不同，其在不同腫瘤中發揮著不一樣的作用，靶基因參與的信號通路和功能需要更進一步的探索。miRNA-338-3p 存在于各種腫瘤組織及循環血液中，有可能成為腫瘤診斷及評估預后的生物學標志之一。miRNA-338-3p 能否成為腫瘤的早期篩選和靶向治療的靶點尚需更進一步的研究。