評估 FeNO 和 CaNO 對 6～12 歲咳嗽變異性哮喘（CVA）兒童的臨床價值

王健，嚴(yán)爭，林福忠，危夷，陳俊，邱少峰

福建醫(yī)科大學(xué)附屬福州市第一醫(yī)院兒科，福建福州 350009

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma, CVA）是以咳嗽為其僅有或主要癥狀，通常無喘息或氣緊，胸悶等臨床癥狀的一種特殊型哮喘[1]。 因易和其他疾病混淆而被誤診或漏診， 所以加強該疾病的診斷及治療顯得極為重要。 目前，氣道炎癥是臨床CVA 關(guān)注的重點，而呼出氣一氧化氮（FeNO）是目前研究的熱點，其具有定量、安全，簡便，易操作等特點，被廣泛應(yīng)用[2-4]。 但是，F(xiàn)eNO作為大氣道炎癥標(biāo)志物，無法反映小氣道炎癥的水平，而部分CVA 患者尤其是難治性CVA 患者常合并有小氣道炎癥，而肺泡一氧化氮CaNO 作為小氣道炎癥的標(biāo)志物。 因此， 該研究方便選取 2017 年 10 月—2019 年10 月在該院確診為CVA 患兒197 例及50 名健康兒童作為研究對象， 旨在結(jié)合大小氣道呼出氣一氧化氮測定技術(shù)， 探討大小氣道炎癥分型在CVA 患者的診療中的意義。 現(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

方便選取在該院確診為CVA 患兒197 例及50 名健康兒童作為研究對象，年齡在6～12 歲。 通過對健康兒童和CVA 的患兒進(jìn)行呼出氣NO 測定， 并根據(jù)健康對照組的大氣道NO（FeNO）濃度和小氣道NO（CaNO）濃度檢測上限為切點，將CVA 患者分為4 組，分別為組I(FeNO 正常+CaNO 正常)， 組 II (FeNO 升高+CaNO 正常)，組 III(FeNO 升高+CaNO 升高)，和組 IV(FeNO 正常+CaNO 升高)。 納入標(biāo)準(zhǔn)參考 CVA 診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]，且患兒有較好的依從性，可以配合檢查。 排除標(biāo)準(zhǔn):有其他慢性呼吸性疾病史或一個月內(nèi)有呼吸道感染； 無法配合相關(guān)檢查或者他們接受了少于8 周的ICS 治療。 50名對照組為同期在兒科體檢健康兒童，僅進(jìn)行FeNO 及CaNO 濃度檢測。 該研究已通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核，患兒及其家屬均自愿簽署知情同意書。

1.2 檢測方法

①FeNO 和CaNO 檢測: 通過一氧化氮分析儀對FeNO 和CaNO 進(jìn)行濃度檢測，測定程序符合美國胸科學(xué)會（ATS）/歐洲呼吸學(xué)會（ERS）標(biāo)準(zhǔn)[6]，設(shè)置 FeNO 流速為50 mL/s,CaNO 流速為200 mL/s。②肺功能檢測:通過肺功能儀，參照2014 年《兒童肺功能檢測及評估專家共識》標(biāo)準(zhǔn)[7]，檢測第1 秒用力呼氣容積，用力肺活量， 用力呼氣峰流速及最大呼氣中期流量各占預(yù)計值的百分比，即FEV%，F(xiàn)VC%，PEF%和MMFE%。 ③熒光酶免法: 采用美國賽默飛Phadia 250 全自動熒光酶免分析儀，和賽默飛檢測試劑盒。 固相反應(yīng)杯內(nèi)表面纖維素中結(jié)合有不同的變應(yīng)原，患者標(biāo)本加到反應(yīng)杯后，若其中含有對某種變應(yīng)原的抗體， 則與纖維素上的變應(yīng)原結(jié)合；再加入酶標(biāo)抗體，最后加入熒光底物，酶催化底物分解，稀釋放出熒光物質(zhì)，產(chǎn)生熒光。 嚴(yán)格按說明書操作及結(jié)果判讀。

1.3 統(tǒng)計方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析。 計數(shù)資料以χ2檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，進(jìn)行方差分析； 偏正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)M(P25，P75)表示，多組間比較采用 Kruskal-Wallis H 表示。 P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 FeNO 和 CaNO 檢測

健康對照組的大氣道NO（FeNO）和小氣道NO（CaNO）呼出氣 NO 水平分別為 6.3～20 ppb 和 0.8～2.9 ppb，四舍五入，保守估計上限閾值，即設(shè)置FeNO 為20 ppb 和CaNO 為 3 ppb 為切點。 將 197 例 CVA 患兒根據(jù) FeNO和CANO 濃度水平分為4 種不同類型的4 組， 分別定義為組 I(FeNO 正常+CaNO 正常)79 例，組 II(FeNO 升高+CaNO 正常)73 例，組 III(FeNO 升高+CaNO 升高)27例和組 IV(FeNO 正常+CaNO 升高)18 例。

2.2 一般情況、ACT 及過敏性比較

各組患兒的年齡，性別，BMI 值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；各組哮喘控制測試評分(ACT)，組 III 最低，且組IV 的評分顯著低于組II 和組I，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），說明哮喘的控制不良與 CaNO 相關(guān)，與FeNO 影響無關(guān)； 各組熒光酶免法陽性率差異顯著，其中以組II 陽性率最高，組IV 最低，組II 高于組I 與組IV，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），說明過敏性反應(yīng)與FeNO 升高有關(guān)，而與CaNO 影響無關(guān)。 見表1。

2.3 各組肺功能、發(fā)病率和FeNO 及ICS 治療比較

4 組患兒的肺功能指標(biāo)比較， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），說明患兒呼出氣 FeNO 和 CaNO 與肺功能無相關(guān)性；ICS 治療，組III 最低，其中組II 接受治療率明顯低于組 I 和組IV，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），說明FeNO 水平受ICS 治療的影響，而與CaNO 水平無關(guān)。對于變異性哮喘的發(fā)病率，組II 高于組I 和組IV，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），說明其主要與FeNO 水平相關(guān)，而與CaNO 水平影響無關(guān)。

3 討論

CVA 又稱輕微哮喘，是以持續(xù)存在慢性氣道炎癥和氣道高反應(yīng)性為特征的一種慢性呼吸性疾病[8-9]，占兒童慢性咳嗽病因的40%左右[10]。其病程長，病情常反復(fù)，嚴(yán)重危害患者的身心健康， 且治療不妥亦會發(fā)展成典型哮喘，因此，更有效地診斷CVA 并提示病情控制情況至關(guān)重要。

目前對于CVA 發(fā)病機制尚未明確， 但普遍認(rèn)為受神經(jīng)—受體機制、遺傳、過敏及呼吸道炎癥有關(guān)[11-13]。CVA 確診主要通過病史、臨床癥狀、肺功能、支氣管激發(fā)試驗及排他性診斷方法。 但肺功能檢測、臨床表現(xiàn)等均不能及時準(zhǔn)確的反應(yīng)氣道的炎癥性質(zhì)以及炎癥程度，所以簡便，科學(xué)，安全的評估對CVA 病情極為重要。目前， 臨床FeNO 對氣道炎癥的評估已經(jīng)廣泛應(yīng)用，2015 年中國咳嗽指南與2013 年兒童慢咳指南也均推薦FeNO 檢測作為CVA 的輔助診斷方式之一。 有報道指出FeNO 可作為CVA 糖皮質(zhì)激素(ICS)治療過程中的監(jiān)測指標(biāo)，對ICS 治療具有指導(dǎo)作用[14]，同時FeNO 也能夠用于監(jiān)測CVA 患者的抗炎治療效果及嗜酸性粒細(xì)胞參與的氣道炎癥鑒別作用， 且對CVA 的病情評估及預(yù)后判斷都有重要的作用[15-16]。 但是FeNO 無法反映小氣道炎癥的水平， 近年來， 不少臨床研究發(fā)現(xiàn)有部分CVA 患者常伴有小氣道炎癥。由于小氣道數(shù)量多，橫截面積大， 對氣流的阻力占總阻力的比例不超20%，所以，當(dāng)它前期發(fā)生病變時，臨床上常無癥狀和體征，且通氣功能變化也不明顯，因此小氣道NO（CaNO）檢測肺泡炎癥比肺功能檢測更加靈敏。

表1 各組基本情況及皮膚點刺及FeNO 和CaNO 水平 ICS 治療情況比較

表2 各組肺功能、發(fā)病率和 FeNO 及ICS 治療比較

該研究結(jié)合大小氣道呼出氣NO 測定對CVA 患兒進(jìn)行分型。 研究結(jié)果指出，患者過敏性陽性率高，其受FeNO 的影響，這與胡帥等[16]報道CVA 患兒皮膚點刺陽性率與FeNO 相關(guān)相符， 這也與在哮喘相關(guān)研究中FeNO 升高與過敏性相關(guān)的結(jié)果相一致。 對于變異性哮喘的發(fā)病率，組II 的發(fā)病率61.6%（45/73 例）高于組I的 10.1%（8/79 例）和組 IV 的 22.2%（4/18 例）（P＜0.010），說明其與主要FeNO 水平相關(guān)，而與CaNO 水平影響無關(guān)，這與Puckett J L 等[17]關(guān)于大小氣道呼出氣NO 對哮喘的研究結(jié)果: 組III 和組IV 發(fā)病率分別為33.3%（9/27 例）和 31.6%（6/19 例）高于組 I 的 11.9%（8/67 例）和組 II 的 4.5%（3/66 例）， 說明其主要受 CaNO 的影響不符，也與Corcuera-Elosegui P 等[18]呼出氣NO 對哮喘的研究不符，其原因可能小氣道CaNO 濃度的升高往往代表難治性哮喘或癥狀加重。

氣道炎癥是臨床CVA 關(guān)注的重點， 該研究通過大小氣道炎癥標(biāo)志物FeNO 和CaNO 的測定，對臨床CVA進(jìn)行分型，具有定量、安全，簡便，易操作等特點，這對CVA 病情分析及治療都有很好的指示作用。