TCD聯合臥立位試驗觀察帕金森病患者神經循環異常的臨床特點

唐瑋婷 余雅純 顧慧 范文捷 游詠

帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)是一種以運動功能障礙為主要臨床表現的神經退行性疾病，多數患者在病程中也可出現一系列非運動癥狀(non-motor symptoms，NMS)，包括認知功能下降、情緒障礙、嗅覺減退、自主神經功能障礙等。PD常合并心血管自主神經功能障礙，如直立性低血壓、臥位高血壓等是嚴重的非運動癥狀，也是PD神經循環異常的常見表現形式。既往研究發現，認知功能障礙與神經循環異常相關[1]，快速動眼期睡眠行為異常與直立性低血壓及心交感神經失支配有關[2]，嗅覺減退也與壓力感受器受損及心內外去甲腎上腺素能神經失支配有關[3]。目前尚無研究分析合并不同類型神經循環異常PD患者的臨床特點。

經顱多普勒(transcranial doppler，TCD)可以實時監測腦血流速度的變化，目前已用于評估心血管自主神經功能[4]。陳玉輝等[5]采用TCD結合臥立位的方法觀察到PD患者站立即刻血壓下降更明顯，搏動指數(pulsitilityindex，PI)及阻抗指數(resistance index，RI)變化幅度較低，提示PD患者存在自主神經功能障礙及腦自動調節受損。本研究擬通過分析PD患者TCD聯合臥立位試驗檢查結果，探討PD患者神經循環異常的臨床特點。

1 對象和方法

1.1 研究對象納入2017年4月至2019年2月在南華大學附屬第一醫院及海南醫學院第二附屬醫院神經內科門診就診及住院的PD患者。入選標準：(1)患者符合運動障礙協會(Movement Disorder Society，MDS)帕金森病診斷標準[6]。(2)能耐受臥立位監測。(3)能配合完成問卷調查。(4)自愿加入本研究并簽署知情同意書。排除標準：(1)繼發性帕金森綜合征、帕金森疊加綜合征。(2)具有嚴重心肺疾病。(3)顱內或顱外動脈狹窄≥50%。(4)無顳窗或顳窗不良。(5)在操作中出現嚴重的直立不耐受，無法配合臥立位試驗。

1.2 方法

1.2.1臨床資料的收集：收集患者一般人口學信息及臨床資料。所有患者均完成非運動癥狀問卷(non-motor symptoms questionnaire，NMSQ)、統一帕金森病評定量表第三部分(Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，UPDRS-Ⅲ)，Hoehn-Yahr分期(Hoehn and Yahr Staging，H-Y)量表，帕金森病自主神經功能障礙量表(Scales for Out-comes in Parkinson’s disease-Autonomic，SCOPA-AUT)。所有患者的量表測評均由神經內科專科醫師完成。

1.2.2臥立位TCD試驗監測腦血流：所有患者均行臥立位腦血流監測，采用2 MHz探頭通過顳窗對任意一側(單側，左側或者右側均可以)大腦中動脈50～60 mm深度進行腦血流量監測，并使用頭套固定超聲探頭。整個操作過程為：患者平臥3 min后，于8 s內迅速站立并保持直立位5 min，之后再平臥3 min[7]。觀察臥立基線時間(即平臥3 min時段)及立位1 min及5 min平均腦血流速度(mCBFV)，并計算直立性腦血流速度評分。直立性腦血流速度評分的計算：將基線血流定義為100%，立位第1 min：80%≤血流<90%記1分，70%≤血流<80%記2分，血流<70%記3分；立位第5 min時：79%≤血流<89%記1分，69%≤血流<79%記2分，血流<69%記3分，總分等于兩段評分之和。如總分>1分，則存在直立性腦低灌注[8]。

1.2.3血壓和心率測量：所有患者均測量臥位以及直立后1 min、3 min及5 min時的血壓和心率，根據臥立位血壓、心率和腦血流速度變化進行分組。直立性低血壓(orthostatic hypotension，OH)：是指臥立位試驗收縮壓在3 min內下降≥20 mmHg，或舒張壓下降≥10 mmHg。

本研究分為5組：(1)直立性腦低灌注(orthostatic hypoperfusion，OHP)組：是指直立性腦血流速度評分>1分，不伴直立性低血壓或直立性心動過速；(2)直立性低血壓不伴直立性腦低灌注(orthostatic hypotension-compensated，OH-C)組；(3)直立性低血壓伴直立性腦低灌注(OH-uncompensated，OH-U)：OH合并直立性腦血流速度評分>1分；(4)直立性高血壓(orthostatic hypertension，OHT)組：由臥位變為立位時收縮壓增加≥20 mmHg[8]。神經循環指受檢者臥立位試驗中血壓、心率及腦血流動力學參數的變化，臥立位試驗出現上述表現定義為神經循環異常；(5)正常反應組。觀察比較各組患者臨床特點。

1.3 統計學處理采用SPSS19軟件進行分析。數據呈偏態分布，計量資料用中位數(上、下四分位數)〔M(QL，QU)〕表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，多組間比較采用kruskal-wallis檢驗；計數資料采用Fisher確切概率法進行事后兩兩比較。以P<0.05有統計學意義。

2 結果

2.1 一般臨床資料共納入PD患者87例，其中男65例(74.7%)、女22例(25.3%)。年齡42～77歲，中位數(上、下四分位數)64(56，70)歲，病程1～22年，中位數(上、下四分位數)4(3，7)年，起病年齡40～76歲，中位數(上、下四分位數)59(52，65)歲。臨床類型為強直-少動(postural instability and gait difficulty，PIGD)型37例(42.5%)，震顫(tremor dominant，TD)型27例(31.0%)，混合型23例(26.4%)。

對臥立位試驗異常及正常患者臨床特征進行比較發現，臥立位試驗異常患者為35例(40.2%)；臥立位試驗正常及異常者年齡、病程、發病年齡、臨床分型及H-Y分期差異無統計學意義。與臥立位試驗正常者比較，異常者UPDRS-Ⅲ、NMSQ及SCOPA-AUT評分更高(P<0.05)、NMS更多(P<0.000)。結果見表1。

表1 TCD臥立位試驗正常與異常PD患者臨床資料比較

2.2 PD患者不同臥立位試驗分型的臨床特點比較依據臥立位血壓、心率及腦血流動力學變化特點，將臥立位異常的患者分為OH-C、OH-U、OHT及OHP組。其中OH-C組9例(10.3%)，OH-U組13例(14.9%)，OHT組3例(3.4%)，OHP組10例(11.5%)，各組年齡、性別、病程、起病年齡、合并2型糖尿病及高血壓病情況差異無統計學意義(P>0.05)，各組UPDRS-Ⅲ、SCOPA-AUT評分及NMS總分差異具有統計學意義(P<0.05)，其中OHP組臥位收縮壓明顯低于正常反應組及OH-C組(P<0.05)，OH-U組立位收縮壓明顯低于正常反應組及OHT組，立位舒張壓明顯低于正常反應組(P<0.05)。結果見表2。

表2 不同臥立位試驗分型組PD患者的臨床資料比較

2.3 PD患者不同臥立位試驗分型組NMS特點分析不同臥立位試驗分組NMS的胃腸道系統、泌尿系統、性功能、知覺幻覺、睡眠、疲勞及其他癥狀(嗅覺、疼痛與體重減輕)均差異無統計學意義。OH-U組(84.6%)及OHP組(60%)直立性頭暈發生率明顯高于正常反應組(17.3%)(P<0.05)。情緒及認知障礙發生率OH-C組為77.8%、OH-U組為76.9%、直立性腦低灌注組為90%，OHT組為100%，正常反應組為45.1%，5組間比較差異有統計學意義，但各組間兩兩比較均差異無統計學意義。結果見表3。

表3 不同臥立位試驗分型組PD患者的NMS特點〔n(%)〕

3 討論

由臥位變為立位時，重力介導的血液再分配導致人體血壓下降，腦血流也隨之下降，從而激活頸動脈竇和主動脈弓的壓力感受器，這種壓力反射作用導致心率增加及阻力血管收縮，從而使血壓迅速升高，腦血流也隨之達到或超過基線水平，這一過程通常發生在直立后30 s內，隨后血壓與腦自動調節達到平衡狀態，腦血流等于或稍低于基線水平[7]。陳玉輝等[5]通過TCD結合臥立位試驗發現PD患者存在血壓及腦自主調節功能障礙。本研究采用類似方法發現PD患者出現神經循環異常的比例高達40%以上，與陳玉輝等的研究結果相似。本研究發現神經循環異常及正常反應組2組PD患者合并糖尿病及高血壓比例無統計學差異，考慮神經循環異常為PD本身導致可能性大。現有研究發現OH在PD中發病率為30%～40%，即使不存在OH也存在血壓調節異常[9-10]，本組PD患者神經循環異常也主要表現為OH-C、OH-U、OHT和OHP，推測因為ɑ-突觸核蛋白聚集存在于外周組織，并從低位腦向大腦皮層逐漸擴展，損傷周圍和中樞壓力反射調節系統，容易導致神經循環異常[11]。

既往研究發現，PD患者合并OH或OHP是其頭暈的主要原因[12-13]。本研究顯示，OH-U患者直立時收縮壓和舒張壓明顯低于正常反應組，OHP組臥位收縮壓明顯低于正常反應組，且OH-U及OHP組2組較正常反應組更易出現直立性頭暈，與既往研究結果一致，提示臨床醫生要注意監測PD患者血壓變化，尤其是服用抗高血壓等血管活性藥物患者，應及時調整血管活性藥物。在早期PD合并直立不耐受的患者中，有直立性低血壓者僅為11%[14]。無癥狀的PD-OH患者直立時不合并腦低灌注[15]，PD-OH出現直立不耐受癥狀與血壓下降幅度超過腦血流調節范圍有關[16]。本研究中OH-C組僅有不足半數患者出現直立性頭暈，而OHP組為60%，OH-U組更高達80%以上，提示腦低灌注更能反映直立性頭暈的癥狀，與Park等[12]的研究結果一致。

多項研究發現，合并神經循環異常的PD患者更易出現情緒及認知功能障礙[1，17-18]。本研究也顯示各組患者在情緒/認知方面總體有差異，正常反應組出現情緒及認知障礙的比例為45.0%左右，神經循環異常的PD患者出現情緒及認知障礙高達77%～100%。其病理機制可能為低血壓造成反復腦低灌注促進了腦白質變性和Aβ蛋白的沉積[19]，PD合并OH患者存在特定腦葉的低灌注及特定認知域的受損也支持這個觀點[20]。

SCOPA-AUT評分已被證實可以反應自主神經損害的嚴重程度[21]，該評分越高，自主神經功能損害越嚴重。本研究顯示，與臥立位試驗正常反應組比較，其余4組存在神經循環異常的PD患者NMS總數更多，NMSQ總分更高，SCOPA-AUT評分更高(P<0.05)。這提示存在神經循環異常的PD患者自主神經損害程度更重、范圍更廣，與Klanbut等[22]及Kim等[23]的研究結果一致。此外，Jain等[24]發現，心內及心外交感神經失支配及動脈壓力感受器功能障礙是導致PD患者立位調節功能受損的重要原因。

Hohler等[25]發現，OH與運動功能障礙，特別是與粗大的運動有關；Vikas等[26]發現PD早期合并OH者UPDRS-Ⅲ評分增加更快。本組合并神經循環異常的PD患者UPDRS-Ⅲ評分更高(P<0.05)，提示神經循環異常可能是PD患者運動功能惡化的影響因素，值得進一步行更大樣本的隊列研究。

綜上，本研究將腦血流納入PD神經循環異常的評估，結果提示腦低灌注可能與PD運動及非運動癥狀加重有關，但未對其具體機制進行研究，是否與ɑ-突觸核蛋白或tau蛋白的加速沉積有關尚需進一步探討。