伴甲狀腺疾病重癥肌無力患者的臨床特點

劉云 郝洪軍 高楓

重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)是乙酰膽堿受體抗體(anti-acetylcholine receptor antibody，AChR-Ab)介導的神經-肌肉接頭(neuromuscular junction，NMJ)處傳遞障礙的自身免疫性疾病，該病變主要累及NMJ突觸后膜上乙酰膽堿受體(acetylcholine receptor，AChR)。MG患者中約15.0%伴隨有其他自身免疫性疾病，其中甲狀腺疾病最為常見[1]，其具體發病機制尚不清楚，藥物、病毒感染、輻射、壓力等外界因素可能參與了二者的發生發展[2-4]。本研究收集MG伴甲狀腺疾病患者的臨床資料，回顧性分析其臨床特點，期望有助于臨床對MG伴甲狀腺疾病的診治。

1 對象和方法

1.1 研究對象收集2010年10月至2016年10月在北京大學第一醫院神經內科住院和門診治療的MG患者共88例，患者均行甲狀腺檢查且排除其他自身免疫性疾病。其中甲狀腺正常患者61例，合并甲狀腺疾病患者27例(包括橋本甲狀腺炎13例、甲狀腺功能減退8例、甲狀腺功能亢進6例)。

MG患者納入與排除標準：(1)MG的診斷標準[5]：①肌無力，且伴有典型的活動后無力癥狀加重、休息后癥狀減輕或者典型的“晨輕暮重”特征，行疲勞試驗陽性；②新斯的明試驗結果陽性。③重復頻率檢查示低頻電刺激波幅遞減和(或)單纖維肌電圖顫抖(jitter)增寬；④血清AChR-Ab滴度升高。患者必須滿足MG診斷標準中第①項，且至少符合第②～④項中任意一項。(2)排除合并其他自身免疫疾病的患者。

甲狀腺疾病診斷以《中國甲狀腺疾病診治指南》為依據[6-8]。

本研究經北京大學第一醫院道德倫理委員會審核批準，所有受試者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1一般資料及臨床特點：收集患者的基本情況(包括發病年齡、性別)、臨床特點(包括病程、首發癥狀、臨床分型)及輔助檢查(包括重復電刺激、新斯的明試驗、MG相關抗體、甲狀腺功能)等資料。

依據美國重癥肌無力基金會(MGFA)臨床分型，MG患者歸納分為眼肌型MG(ocular myasthenia gravis，OMG)和全身型MG(generalized myasthenia gravis，GMG)兩種臨床類型。OMG指單純眼外肌受累，GMG指眼外肌以外肌肉受累，可同時伴有眼肌受累。

MG相關抗體包括AChR-Ab、乙酰膽堿酯酶抗體(anti-acetylcholinesterase antibody，AChE-Ab)、連接素抗體(anti-Titin antibody，Titin-Ab)、Ryanodine受體抗體(anti-ryanodine receptor antibody，RyR-Ab)及肌肉特異性受體酪氨酸激酶抗體(anti-muscle specific tyrosine kinase antibody，Musk-Ab)。AChR-Ab(德國Euroimmun公司)、AChE-Ab和RyR-Ab(武漢華美生物工程有限公司)、Titin-Ab(德國DLD公司)及Musk-Ab(BIM公司)檢測按常規SOP操作，用酶聯免疫吸附法在Bio-Rad 960型酶標儀測定，其中AChR-Ab血清按1︰30稀釋度，另外，AChE-Ab、Titin-Ab、RyR-Ab、Musk-Ab四種抗體血清均為1︰10稀釋度，抗體水平測定值以吸光度〔D(λ)〕表示。三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)及促甲狀腺素(TSH)〔西門子醫學診斷產品(上海)有限公司〕常規SOP操作，用直接化學發光法于西門子自動分析測定儀測定；甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)及甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)(羅氏診斷產品有限公司)檢測按常規SOP操作，用電化學發光法于Cobas e601自動分析測定儀測定。甲狀腺功能指標以北京大學第一醫院內分泌實驗室參考數值為標準：T3：0.92～2.79 nmol/L，T4：58.1～140.6 nmol/L，FT3：3.50～6.50 pmol/L，FT4：11.48～22.70 pmol/L，TSH：0.55～4.78 μIU/mL，TGAb：0～115 IU/mL，TPOAb：0～34 IU/mL，大于或小于參考值者均判定為異常。

1.2.2治療及療效判定：依據MG治療原則：對于癥狀較輕的新診斷的MG患者，初始給予膽堿酯酶抑制劑，而對于癥狀較重的或者病程長的MG患者，給予加用糖皮質激素(簡稱“繳素”)和(或)非激素類免疫抑制劑，對于危重者給予加用丙種球蛋白。臨床治療中，遵循上述原則的基礎上，具體還需結合患者的整體病情及患者的意見。予伴甲狀腺疾病MG和不伴甲狀腺疾病MG組兩組患者的治療基本相似：(1)單用膽堿酯酶抑制劑(溴吡斯的明片60～120 mg 3～4次/d)14例；(2)膽堿酯酶抑制劑合用激素(甲潑尼龍 500～1000 mg 靜滴 1次/d，每3 d劑量減半，減至120 mg應用3 d后改為口服潑尼松片60 mg 1次/d，一周減5 mg；或甲潑尼龍片60 mg 1次/d，一周減4 mg)19例；(3)膽堿酯酶抑制劑合用非激素免疫抑劑(嗎替麥考酚酯分散片250～500 mg 1～2次/d，或他克莫司 0.5 mg 1～2次/d，或硫唑嘌呤 50 mg 1～2次/d，或甲氨蝶呤7.5 mg 1次/周)7例；(4)單用免疫抑制劑3例(1例嗎替麥考酚酯分散片250 mg 2次/d，2例潑尼松片20～80 mg 1次/d)；(5)危重癥聯合應用丙種球蛋白患者33例；(6)病程長療效欠佳患者，膽堿酯酶抑制劑+激素+非激素免疫抑制劑聯合應用12例。88例患者中，有6例未應用膽堿酯酶抑制劑，1例過敏停用改為潑尼松片，2例有膽堿酯酶抑制劑禁忌證，3例曾在本院就診前使用過，已停用。

治療前，采用重癥肌無力臨床絕對評分法[9]判斷患者病情嚴重程度，臨床絕對評分為上瞼肌力、眼球水平運動度、上下肢疲勞試驗、面肌肌力、吞咽功能和呼吸功能，共60分。治療12個月后，行治療后臨床絕對評分，方法同治療前臨床絕對評分，應用臨床相對評分法[9]判斷病情變化，其中臨床相對評分(%)=(治療前臨床絕對評分-治療后臨床絕對評分)/治療前臨床絕對評分×100%；評分<25%被認為無效，25%≤評分<50%為好轉，50%≤評分<80%為顯效，80%～95%為基本痊愈，≥95%為痊愈，評分≥25%即被認為治療有效，治療有效率=被評治療有效例數/被評治療總例數。

1.3 統計學處理應用SPSS20.0軟件進行分析。計數資料用相對數構成比(%)或率(%)表示，定量資料對稱分布資料(尤其是正態分布資料)用均數±標準差表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；偏態分布資料用中位數(上、下四分位數)〔M(P25，P75)〕表示，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數資料數據以例數(百分比)〔n(%)〕形式表示，兩組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般情況和臨床資料比較甲狀腺正常MG組男34例、女27例，男︰女=1.259︰1；伴甲狀腺疾病MG組男7例、女20例，男︰女=0.35︰1。伴甲狀腺疾病MG組女性比例明顯高于甲狀腺正常MG組(P<0.05)。甲狀腺正常MG組與伴甲狀腺疾病MG組患者比較，年齡、病程、首發癥狀構成比差異無統計學意義(P>0.05)；兩組MG患者均以全身型占多數，臨床分型構成比差異有統計學意義(χ2=6.441，P=0.011)，伴甲狀腺疾病MG組中全身型患者構成比高于甲狀腺正常MG組。具體見表1。

2.2 實驗室檢查兩組MG患者血清AChR-Ab、AChE-Ab及Musk-Ab抗體水平比較差異有統計學意義(P<0.05)，伴甲狀腺疾病MG組患者血清AChR-Ab及AChE-Ab水平高于甲狀腺正常MG組，血清Musk-Ab水平低于甲狀腺正常MG組；兩組MG患者血清Titin-Ab及RyR-Ab水平比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組MG患者均行重復電刺激檢查和新斯的明試驗，兩組間陽性率比較差異均無統計學意義(均P>0.05)。具體見表2。

表2 兩組MG患者實驗室指標比較

2.3 兩組病情及療效比較甲狀腺正常MG組患者與伴甲狀腺疾病MG組患者治療前臨床絕對評分分別為8.0(4.5，16.5)分和14.0(8.0，16.0)分，差異無統計學意義(Z=-1.560，P=0.119)，表明兩組患者治療初始病情嚴重程度相似。兩組患者治療有效率差異無統計學意義(74.29% 比 66.67%，χ2=0.340，P=0.560)。

3 討論

本研究中，伴甲狀腺疾病MG組中女性患者比例大，這與國內外報道[10-12]一致。這可能與當機體被免疫時，女性比男性更敏感有關。本研究中顯示兩組患者病程比較差異無統計學意義，但伴甲狀腺疾病組病程相對較長。本研究中兩組MG患者首發癥狀均以眼外肌受累為主，構成比兩組間差異無統計學意義。甲狀腺疾病與MG均可損傷眼外肌，二者病理機制多有共同之處，如解除免疫系統的管制及受HLA和PTNP22基因等易感基因影響[13-15]。本研究中顯示兩組MG患者臨床分型構成比差異有統計學意義，伴甲狀腺疾病MG組以全身型居多，這與Tanovska等[1]的研究結果一致，他們發現全身型MG患者占87.5%，而Chen等[13-15]研究認為伴甲狀腺疾病MG組以眼肌型多見，認為可能是由于神經肌-肉接頭突觸后膜、甲狀腺和眼組織具有共同的自身抗原，它們在相似的免疫病理機制發生免疫交叉反應。本研究中，兩組MG患者臨床分型構成比差異有統計學意義，提示有可能伴甲狀腺疾病MG患者易發展為全身型MG，需要進一步擴大樣本量，明確該臨床特點。本研究認為伴甲狀腺疾病MG組以全身型居多，還有可能與多種自身免疫性疾病合并易使免疫反應擴大化有關。

在本研究中，伴甲狀腺疾病MG患者血清AChR-Ab〔1.583(1.265，2.528)〕及AChE-Ab〔0.192(0.098，0.311)〕水平高于甲狀腺正常MG患者血清AChR-Ab〔1.024(0.272，1.931)〕及AChE-Ab〔0.100(0.058，0.202)〕水平。既往有研究顯示伴有甲亢的MG患者AChR-Ab滴度低[13-14，16]，與本研究結果不一致。而且，因本研究中樣本量少，甲亢患者AChR-Ab滴度未作進一步統計分析。姜等[17]報道伴有甲狀腺異常的MG患者AChR-Ab滴度高于甲狀腺正常MG(P<0.01)，與本研究結果一致。

既往有研究報道血清Musk-Ab陽性的MG常見于年輕女性患者，一般累及延髓肌，大部分需要呼吸機支持[18-20]，國內學者也曾報道Musk-Ab陽性MG合并Graves病[20-21]。本研究顯示，與甲狀腺正常MG患者比較，伴甲狀腺疾病MG患者該抗體滴度低(P<0.05)，這是否提示伴甲狀腺疾病的Musk-Ab陽性的MG患者病情相對較輕，臨床可進一步進行研究明確。

大量研究表明Titin-Ab及RyR-Ab陽性與胸腺增生[12，18]或者胸腺瘤[12，21]有關，但未見其與甲狀腺相關的報道。本研究中兩組血清Titin-Ab及RyR-Ab滴度比較差異均無統計學意義(P>0.05)。但本研究中未納入胸腺增生及胸腺瘤患者，故對于胸腺異常、甲狀腺疾病與MG的關系，尚需臨床進一步深入研究。

本研究中，兩組MG患者治療前臨床絕對評分分別為8.0(4.5，16.5)分和14.0(8.0，16.0)分，差異無統計學意義(Z=-1.560，P=0.119)，提示兩組患者嚴重程度基本相似。國內外均有報道認為伴有甲狀腺疾病的MG患者病情相對輕，不易發生MG危象[10，14-15]，本研究與其不一致。本研究中甲狀腺正常MG組與伴甲狀腺疾病MG組患者治療有效率差異無統計學意義(P>0.05)。因該研究樣本量有限，可擴大樣本量進一步觀察不同治療方案的有效率差異情況。

總之，本研究提示伴甲狀腺疾病MG患者以女性多見，兩組患者首發癥狀均以眼肌受累多見，但伴甲狀腺疾病MG患者易發展為全身型MG，多伴有血清AChR-Ab、AChE-Ab滴度升高。對于是否伴有甲狀腺疾病的眼肌型MG更易發展為全身型MG，尚需擴大樣本量，進一步了解患者的臨床表現特點。對于胸腺異常、甲狀腺疾病與MG的關系，臨床可進一步深入研究。