膿毒癥心肌損傷患者短期使用米力農的療效研究*

趙 仿，劉元銀，江宇杰

(1.重慶市銅梁區人民醫院重癥醫學科，重慶 402560；2.重慶市銅梁區人民醫院心血管內科，重慶 402560)

膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應綜合征，可導致人體多器官功能衰竭，心肌損傷是膿毒癥最重要的并發癥之一[1]。心肌損傷出現在膿毒癥早期，其表現為心肌收縮、舒張功能障礙，血流動力學表現為心排血量降低[2]。18%～65%的膿毒癥患者會出現心肌抑制，致死率為40%～70%[3]。因此，有效防治心肌損傷對改善膿毒癥患者預后具有重要意義。膿毒癥心肌損傷呈可逆性改變，經積極治療后，心功能多在短期即可恢復正常，目前對該類重癥患者尚無特異性治療方法[2]。米力農作為第二代吡啶酮類強心藥物，可發揮良好的正性肌力作用，同時對減小心臟前后負荷具有重要意義。本研究旨在觀察短期應用米力農治療膿毒癥心肌損傷患者的臨床療效及不良反應發生情況，以期為這類危重患者應用安全、有效的正性肌力藥物提供一定的臨床依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年1月至2020年6月重慶銅梁區人民醫院收治的膿毒癥心肌損傷患者44例作為研究對象，其中男18例，女26例，年齡59～77歲，體重44～81 kg。采用隨機數字表法分為觀察組20例及對照組24例。2組患者年齡、體重、急性生理學及慢性健康狀況(APACHE Ⅱ)評分等比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。納入標準：(1)有明確的膿毒癥病史；(2)收縮功能障礙，左室射血分數(LVEF)<55%;(3)舒張功能障礙，包括心室擴大和心室舒張障礙[4-5]。排除標準：(1)患有惡性腫瘤；(2)患有免疫系統疾病；(3)患有嚴重心血管、腎臟系統疾病。本研究為觀察性研究，符合人體試驗倫理學標準，并得到醫院倫理委員會批準，受試對象家屬均知情同意。

表1 2組患者入院時一般資料比較

1.2方法 本研究中采用前瞻性、觀察性隊列研究設計方法。對照組采用抗感染、液體復蘇、血管活性藥物等常規治療；觀察組在對照組基礎上使用靜脈微量泵，以0.25～0.75 μg/(kg·min)速度注射米力農(魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H10970051，藥品批號：172003082)。于2組患者入院時及治療3 d后，采用超聲心動圖測定檢測LVEF、SV，采用超聲心輸出量監測儀(USCOM)測定CI；采用床旁心肌損傷標志物儀器測定血漿cTnⅠ、NT-ProBNP；采用血氣分析儀測量動脈血乳酸(Lac)水平。觀察2組患者治療后不良反應(如頭痛、心律失常、低血壓等)發生情況，統計ICU入住時間及28 d致死率。

2 結 果

2.12組患者治療3 d后心功能及心肌損傷標志物比較 與對照組比較，觀察組LVEF、SV、CI更高，NT-ProBNP下降更明顯，ICU入住時間更短，差異均有統計學意義(P<0.05)。2組cTnⅠ、Lac比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者治療3 d后心功能及心肌損傷標志物比較

2.22組患者治療3 d后不良反應發生情況比較 2組患者治療3 d后頭痛、低血壓、心律失常發生率比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組患者治療3 d后不良反應發生情況比較[n(%)]

2.32組患者ICU入住時間及致死率比較 與對照組比較，觀察組ICU入住時間更短，差異有統計學意義(P<0.05)。2組28 d致死率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組患者ICU入住時間及致死率比較

3 討 論

膿毒癥會對心肌抑制進而導致心臟功能不全，這是目前膿毒癥的主要致死原因之一[5]。膿毒癥心肌損傷沒有統一定義，其被簡化為右心室和左心室的可逆性功能障礙[2]。膿毒癥心肌損傷呈可逆性改變，經積極治療后，心功能多在短期即可恢復正常，目前尚無治療膿毒癥心肌損傷的特異性藥物[2]。因此，膿毒性休克治療指南成為膿毒癥心肌損傷治療的基石，其首要任務是控制原發病，改善膿毒癥，早期給予液體復蘇并給予正性肌力藥物和血管活性藥物(首選去甲腎上腺素)，另給予β受體阻滯劑以減少患者心肌耗氧量。某些針對膿毒癥心肌損傷發病機制的藥物大多數仍處于動物實驗階段，需要更多的臨床研究去驗證[2]。國內外亦有將體外膜肺氧合(ECMO)裝置或主動脈球囊反搏(IABP)裝置應用于膿毒癥心肌損傷治療的報道[6-7]，但上述治療方式技術及醫療資源配置要求較高，且費用高昂，基層醫院難以推廣使用，因此，應用藥物治療仍是基層醫院針對目前此類危重患者的主要手段。

正性肌力藥物可提高心輸出量，從而改善膿毒癥引起的心功能抑制，對膿毒癥心肌損傷有一定的治療作用。目前，研究較多的正性肌力藥物包括多巴酚丁胺及左西孟坦等[1-2,5]。多巴酚丁胺是一線的正性肌力藥物，在經過容量復蘇和血管活性藥物后仍不能改善患者持續低灌注時，推薦使用多巴酚丁胺。膿毒癥心肌損傷中，多巴酚丁胺的最佳治療劑量仍需在隨機對照試驗中明確。目前選擇20 μg/(kg·min)的多巴酚丁胺可能合理，但同時也會增加心律失常、低血壓等不良反應發生率，且目前沒有明確的證據表明使用多巴酚丁胺可以改善患者生存率。左西孟旦是鈣離子增敏劑，其通過直接與肌鈣蛋白相結合，在不進一步影響心肌舒張的情況增加心肌收縮力，已被建議納入膿毒癥心肌損傷的治療方案中。有研究表明，與多巴酚丁胺比較，左西孟坦治療后患者心功能改善更為明顯。但與多巴酚丁胺一樣，使用左西孟旦并不能降低膿毒癥休克患者致死率，也不能改善器官功能衰竭[8-9]。同時，左西孟旦價格較高，基層應用較少。米力農作為第二代吡啶酮類強心藥物，可發揮良好的正性肌力作用[10]。由于長時間使用米力農可能會導致患者出現某些心律失常等不良反應，國內外學者都建議米力農不應長時間連續使用，應短期應用米力農，可較好地改善患者的血流動力學情況[11-12]。本研究于短期使用米力農治療膿毒癥心肌損傷，除了解治療效果之外，亦觀察統計了不良反應發生情況，從而了解短期使用米力農的安全性。

目前，針對膿毒癥心肌損傷的診斷標準尚不統一，對于膿毒癥心肌損傷的診斷主要依靠超聲心動圖。其中，床旁超聲心動圖能方便提供膿毒癥患者心功能障礙的最先證據，心室應變的評估能夠提高醫生對膿毒癥心肌損傷診斷的準確度[2,5,13-14]。另外，生物標志物的使用也能為膿毒癥心肌損傷的診斷提供一定幫助[1-2]。心肌細胞損傷的生物標志物通常在膿毒癥中升高，可作為膿毒癥心肌損傷的診斷途徑[2,5]，例如，B型鈉尿肽、cTnⅠ等傳統心肌損傷標志物對膿毒癥患者心臟功能障礙及預后均具有一定的預測價值[5,15]。本研究選擇LVEF、SV、CI、cTnⅠ、NT-ProBNP作為短期療效指標，并選擇ICU入住時間及28 d致死率作為終點指標。與對照組比較，使用米力農的觀察組LVEF、SV、CI更高，ICU入住時間更短，差異均有統計學意義(P<0.05)。2組不良反應發生率及28 d致死率比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，提示短期使用米力農對膿毒癥心肌損傷患者相對安全，這與盧險峰等[16]研究結論一致。本研究選用cTnⅠ、NT-ProBNP作為心肌損傷觀察標志物，發現觀察組NT-ProBNP下降更明顯，但未見到2組cTnⅠ的變化差異。MASSON等[17]研究中也發現，NT-proBNP作為膿毒癥心肌損傷患者90 d致死率的預測因子，優于高敏感度肌鈣蛋白T(hs-cTNT)，但文中也提示，NT-proBNP和hs-cTNT在膿毒癥心肌損傷診斷方面均只有較低的特異度。這可能是因為膿毒癥中，NT-proBNP和cTnⅠ升高反映患者患有一般的危重疾病，不能成為膿毒癥心肌損傷的特異性指標，急性心功能不全與缺血無關[2]。PALMIERI等[18]與SATO等[19]研究結果顯示，患者LVEF與30 d致死率無關，這可能是因為膿毒癥心肌損傷的可逆性特點及超聲心動圖測量存在某些局限性，例如LVEF評估心臟功能還會受前后負荷復雜系統變化的影響。除傳統常規的某些超聲指標，應變和應變率、斑點追蹤技術和速度向量成像等技術都在心肌功能障礙的診斷中提供有效依據，在治療后的心功能恢復狀態評估中也有重要作用[2,5,13,20]，甚至未來可能從上述技術中獲得與死亡預測更相關的指標，但因基層設備及技術受限，本研究中未能應用上述技術。為改善膿毒癥心肌損傷患者的預后，也有研究采用負性肌力藥進行治療。在膿毒性休克的心動過速患者中，艾司洛爾可能通過減慢心率，減少心臟耗氧，降低患者致死率[21]。亦有研究將米力農聯合β受體阻滯劑艾司洛爾治療患者，通過改善心臟功能或代謝，從而提高膿毒癥心肌損傷患者28 d生存率[22-23]，顯示出較好的臨床療效。然而，目前仍缺乏大型隨機隊列研究證實β受體阻滯劑的有效性。

作為一種價廉、易獲得的正性肌力藥物，米力農可在一定程度上改善膿毒癥心肌損傷患者的心功能，減少患者ICU入住時間，適合在基層醫院推廣應用。但本研究也存在一定的局限性，例如LVEF在高度可變的前負荷和后負荷條件下，對心功能的評估可能不準確。本研究結合了CI、SV等血流動力學參數共同評估心功能狀態，用以減少單測LVEF可能帶來的不準確性。考慮到經濟原因，本研究患者在心功能改善、臨床指標好轉后未再頻繁連續監測超聲心動圖及心肌損傷標志物。本研究未能獲得2組患者7～10 d或出ICU時的心肌損傷相關指標，有可能對患者的心功能評價存在不完整性，但考慮到終點預后指標為ICU入住時間及28 d致死率，其不會對本研究結論產生較大影響。此外，本研究樣本量較小，結果可能存在偏倚，后續還需進一步擴大樣本量，增加預測指標、觀察頻率及時間來驗證米力農治療膿毒癥心肌損傷的有效性。