部分弧形調強伴SIB治療肝細胞性肝癌的安全性及其療效影響因素研究*

鄭振華，呂元博，翁裕杰，黃詠寧，張皓然，王笑良△

(1.廈門長庚醫院放射治療科，福建 廈門 361026；2.廈門長庚醫院消化科，福建 廈門 361026)

肝細胞性肝癌是常見消化道惡性腫瘤，在全球惡性腫瘤發病率中排名第6，全球惡性腫瘤致死率中排名第4[1]。全球肝癌的長期生存率偏低，為4.7%～32.8%[2]；手術為早期肝癌首選治療方式，但因肝癌起病隱匿，70%～80%的患者確診時已經為中晚期，失去了手術機會。2020年美國國立綜合癌癥網絡(NNCCN)指南指出，對于不可手術切除或無法耐受手術的肝癌患者，可將射頻消融(RFA)/肝癌動脈灌注化療栓塞治療(TACE)作為首選治療，推薦放療作為治療手段之一。本研究分析廈門長庚醫院利用部分弧形調強伴局部同期推量(SIB)技術的安全性及其療效影響因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取廈門長庚醫院2011-2020年利用部分弧形調強伴SIB技術治療的肝癌患者共44例，共50個病灶(部分患者多次治療)。所有患者均明確診斷為肝細胞性肝癌：病理活檢明確，或治療前甲胎蛋白(AFP)升高超過400 U/L以上和(或)至少2項影像學檢查支持肝癌的臨床診斷。納入患者中，男39例，女5例；年齡31～86歲，平均年齡54.5歲；治療前美國東部腫瘤協作組(ECOG)評分；8例為1分，35例為2分，1例為3分；治療前巴塞羅那分期(BCLC)；8例為B期，29例為C期，7例為D期；治療前Child-Pugh評分；15例為A級，28例為B級，1例為C級；治療前出現門靜脈侵犯21例，無門靜脈侵犯23例；治療病灶體積為2.1～4 714.9 cm3。放射治療前后1個月內接受其他治療手段；18例為TACE(同一部位)，7例為肝動脈灌注化療(HAIC)，1例為全身化療，8例為靶向藥物治療(索拉菲尼)。見表1。

表1 患者一般資料

1.2方法

1.2.1放療方法 所有患者均采用VARIAN CLINAC IX型號直線加速器，射線采用6 MVe射線；均采用部分弧形旋轉調強方式進行治療。其中，部分弧形調強放射治療是弧形調強/容積調強技術的一種應用，進行計劃設計時，根據腫瘤大小、位置情況調整加速器球管出數的起始角度及終止角度，盡量使放療劑量局限于腫瘤區域，正常肝區域無劑量或較少劑量，進而降低常規弧形調強所致的正常肝低劑量區。所有治療患者均行增強計算機斷層掃描(CT)掃描定位，初次治療采用錐型束CT(CBCT)對位，后續每天行OBI對位；靶區勾畫由1～2名主治醫師勾畫，并由1～2名主任醫師審核。靶區勾畫原則為：腫瘤靶區(GTV)為影像可見腫瘤，包括肝癌病灶和(或)門靜脈癌栓，計劃靶區(PTV)為GTV外擴5 mm，無臨床靶區(CTV)。行SIB并定義推量總劑量為GTV-SIB，推量原則為通過GTV外徑內縮大于或等于5 mm距離，且預估正常肝受量和其他鄰近危及器官在可耐受情況下確定SIB治療靶區，再通過模擬計劃評估正常肝受量后確定推量區域。所有患者可測量治療病灶最大徑線為1.3～18.6 cm，平均6.8 cm；治療病灶體積為9.4～3 075.9 cm3。分割劑量為2.0～8.0 Gy，分割次數為6～30 fx，GTV劑量為24～64 Gy；推量單次分割劑量為2.75～12.00 Gy，推量分割次數與處方分割次數一致(同步SIB)，GTV-SIB為35～72 Gy。正常肝組織限量條件為：至少600 cm3的正常肝臟受量小于15 Gy，全部正常肝組織平均受量小于30 Gy。根據L-Q模式公式，生物等效劑量(BED)=推量區域總劑量×[1+分割劑量/(肝癌細胞α/β)]，其中肝癌細胞α/β取值11.2 Gy。見表2。

表2 放療基本資料

1.2.2療效評價 根據實體腫瘤近期療效評價標準(RECIST1.1版)評價治療病灶：完全緩解(CR)：腫瘤完全消失并維持4周；部分緩解(PR)：腫瘤瘤體縮小達30%并維持4周；進展(PD)：增加20%或病灶增加前非CR、PR、穩定(SD)；SD：非PR/PD[3]。腫瘤縮小或無增大則評定為無PD，增大則評估為PD。

1.2.3放射不良反應評估 根據皮膚/黏膜急性放射損傷分級標準(RTOG/EORTC)評價放療毒性反應。放療前后行CT或磁共振成像(MRI)評估病灶狀態及大小；治療前，治療中，治療后1、2、4、8、12周檢測肝功能、膽紅素、AFP等指標；根據急性放射性肝損傷(RILD)評價標準評估是否出現RILD。

2 結 果

2.1治療狀況 44例病例全部完成治療；隨訪時間為1～33個月，平均隨訪時間13.24個月，中位隨訪時間12個月。

2.2放療不良反應評估 放療后部分患者出現惡心、嘔吐、腹脹等不適；有部分患者放療前已經出現肝功能異常，但治療后未出現新增腹腔積液或肝功能指標升高超過治療前2倍的患者；未出現放療后因放療不良反應而二次住院的患者。見表3。

表3 放療不良反應情況(n)

2.3總體局部控制率 總共評價治療病灶50個，放療開始時間至影像學提示治療病灶PD，隨訪終點設置為死亡或者腫瘤PD時間。總體局部控制率：6個月為82.8%，1年為74.9%，2年為66.6%，3年為55.5%。見圖1。

圖1 總體局部控制率

2.4總體生存率 所有治療病例均完成治療。隨訪時間為1～38個月，平均隨訪時間10.54個月，中位隨訪時間6個月。至隨訪終點，生存19例，死亡20例，失聯5例(失聯視作死亡)。總體生存率：6個月為67.1%，1年為43.6%，2年為30.0%。見圖2。

圖2 總生存率

2.5不同BED臨床資料比較 將靶區內高劑量區BED作為連續變量，評估其對預后的影響，根據中位BED將患者分為2組，分離患者基本信息及接受其他治療情況，2組患者的基礎數據比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表4。根據生物等效劑量的中位數BED(72.7 Gy)進行分組，較高劑量組為BED≥72.7 Gy，較低劑量組為BED<72.7 Gy，較高劑量組局部控制率優于較低劑量組[2年局部控制率：88.4%vs.47.1%，置信區間(CI)為20.663～31.607，P=0.02]；總體生存率優于較低劑量組(1年總體生存率：74.4%vs.39.1%,2年總體生存率：49.6%vs.11.2%,CI為11.284～19.569，P=0.01)。

表4 不同BED臨床資料比較

3 討 論

放射治療是惡性腫瘤局部治療的一個重要手段，在肝癌治療中的主要限制因素為放療后可能導致的RILD。因此，放療后RILD發生率成為評估放療安全性的重要指標。

RILD是由放射治療導致的一種臨床亞急性、慢性肝臟損傷，有典型與非典型2種[4-6]。典型RILD患者可出現非癌性腹腔積液、肝臟腫大和AKP超過正常或治療前2倍，其他肝酶不成比例升高等癥狀；非典型RILD患者可表現為黃疸、血清轉氨酶至少超過正常或治療前5倍,且影像學上提示腫瘤無PD。

RILD的發生與治療前患者的Child-Pugh評分、肝功能狀況及殘留正常肝組織受量、體積相關，其中放療前Child-Pugh評分是RILD的獨立影響因素，Child-Pugh B級患者相對于Child-Pugh A級患者更容易出現RILD[7-10]。因此，對于放療前肝功能狀況較差的患者，制定放療計劃時需要更加謹慎，馬虹等[11]建議，Child-Pugh A級患者肝臟平均耐受量23 Gy，V30<28%,V40<20%，而Child-Pugh B級的患者肝臟平均耐受量為6 Gy。DAWSON等[12]對203例肝適形放療并肝動脈化療的患者進行了前瞻性隨訪，發現正常肝體積及受量會影響RILD發生率，正常肝臟耐受平均劑量低于31 Gy時,未發現RILD病例；全肝照射下,TD50=43 Gy；TD5=31 Gy。于金明等[13]研究結果顯示,常規劑量分割全肝照射劑量小于35 Gy者，未發生放射性肝炎；劑量大于或等于35 Gy者，放射性肝炎發生率急劇上升，達40%以上。我國肝癌患者因其起病隱匿，發病時往往為巨塊型肝癌，Child-Pugh分期以B期及以上多見，因此，限制患者殘余正常肝組織受量對控制RILD的發生有極其重要的意義。本研究結果表明，患者正常肝組織限量要求為：至少600 cm3的正常肝臟受量小于15 Gy，全部正常肝組織平均受量小于30 Gy。實際所有治療病例正常肝臟受量為4.5～25.9 Gy，平均受量11.9 Gy；實際受量情況低于一般文獻所述的危險閾值，理論上在此限量要求下RILD發生率較低。

本研究收集了所有治療患者的治療前，治療中，治療后1、2、4、8、12周的肝功能指標(谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、γ-谷氨酰轉肽酶、AKP、血清總膽紅素、血清直接膽紅素)以評估RILD發生狀況；部分患者治療前已經出現轉氨酶升高或者黃疸等肝功能損傷表現，治療前AKP升高超過正常值2倍為3例，超過正常值3倍為2例，超過正常值5倍為2例，治療后未出現患者AKP繼續升高情況；治療8周后，2例患者較治療前降低，但仍高于正常值2倍。治療后未新增轉氨酶較治療前升高且超過治療前2倍患者，未出現新增黃疸患者，未出現新發腫瘤性腹腔積液患者。綜合臨床資料，評估未出現RILD。部分患者治療期間有新增惡心、嘔吐、腹脹、腹痛等消化道反應，通過常規對癥處理，可改善上述癥狀。未見明顯的放射性皮炎發生，未見Ⅲ度以上骨髓抑制出現。因此，在上述正常肝限量要求下，進行部分弧形調強伴SIB的肝癌放射治療是安全的，而部分弧形調強伴SIB方式有利于實現上述正常肝限量要求。

肝癌放射治療效果與放射治療劑量明確相關，但是關于肝細胞性肝癌放療的最佳劑量和分割方式目前尚無定論。XI等[14]通過回顧性研究發現，無論采用何種方式進行放療，治療的總劑量與預后呈正相關。JANG等[15]發現,利用立體定向放療(SBRT)治療肝細胞性肝癌，提高放療劑量可以使局部控制率與總體生存率升高。韓國1項多中心試驗結果顯示，BED>53.1 Gy是局部控制率及預后的重要影響因素[16]，提高肝癌放療靶區內的劑量及BED對于提高局部控制率及生存率有正向意義。但是，臨床實踐中肝癌起病隱匿，患者發現時往往腫塊巨大，殘存正常肝組織較少，大體積的高劑量照射容易導致RILD出現。本研究設想利用部分弧形調強伴SIB，減少殘余正常肝組織受量，并采用單次劑量提高，縮減分割次數方式，以有效提高靶區推量區域內的BED，進而提高療效。國際上也有類似的研究結果，TAO等[17]利用靶區內SIB方式治療肝膽管細胞癌，結果顯示接受BED>80.5 Gy(高劑量組)患者3年總體生存率為73%，而接受BED≤80.5 Gy(低劑量組)患者3年總體生存率為38%，2組比較差異有統計學意義(P=0.017);高劑量組患者3年局部控制率明顯高于低劑量組，差異有統計學意義(P=0.04)；作為連續變量的BED明顯影響局部控制率(P=0.009)和總體生存率(P=0.004)；沒有治療相關毒性。本研究以中位BED(72.7 Gy)進行分組，并將2組患者的一般狀況及其他治療方式進行對照，2組患者一般資料比較差異均無統計學意義，但較高劑量組(BED≥72.7 Gy)的局部控制率及總體生存率優于較低劑量組(BED<72.7 Gy)，差異均有統計學意義(P<0.05)，提示進行SIB來提高推量靶區內的BED，有利于提高局部控制率及總體生存率，對于制定巨塊型肝癌的放療策略有一定的積極參考意義。

綜上所述，部分弧形調強伴SIB治療肝細胞性肝癌的安全條件為“至少600 cm3的正常肝臟受量小于15 Gy，全部正常肝組織平均受量小于30 Gy”；所有病例均未出現RILD，未出現Ⅲ度以上放療急性反應；放療靶區內BED提高，可改善局部控制率及總體生存率。基于樣本量限制，本研究無法進一步評估推量靶區外圍較低劑量區是否容易導致腫瘤邊緣殘留，進而影響到局部控制率及總體生存率。因此，作者會在后續的前瞻性研究中固定部分弧形調強伴SIB的分割方式及縮野范圍，并綜合其他治療手段，以進一步評估更佳的治療策略。