鼻咽癌患者癌因性疲乏與中性粒細胞/淋巴細胞比值及高敏C-反應蛋白的相關性研究*

李月明，余艷梅，劉麗瓊，龍麗仙，王周永，黃月娟

(百色市人民醫院，廣西 百色 533000)

鼻咽癌(NPC)是華南地區常見腫瘤，每10萬人有15～50例發病[1-2]，嚴重威脅人民群眾的健康。其中，廣西壯族自治區NPC發病率及病死率為全國之首[3]。癌因性疲乏(CRF)是由癌癥或癌癥治療引起的非特異性乏力及虛弱等癥狀[4-5]，是癌癥本身及其各種治療不良反應所致，發生率為25%～99%[6-9]。盡管CRF較癌性疼痛多61%，但僅有37%的腫瘤工作人員注意到，有學者認為，醫務人員未掌握CRF線索，低估了CRF的存在[10-11]，98%的癌癥患者有CRF，但只有72%的腫瘤科醫生及84%的腫瘤科護士注意到該情況[12]。對NPC患者的個性化護理和全程護理干預等措施可以預防和緩解CRF[13-14]。炎癥在癌癥及CRF發生、發展中具有重要作用，炎性反應標志物中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)升高是NPC等實體瘤的預后不良因素[15-23]。而NPC治療期間及治療后C-反應蛋白(CRP)或者高敏C-反應蛋白(hs-CRP)升高也與NPC生存率低有關[24-25]。本研究擬探索CRF與NLR、hs-CRP的相關性，以便對患者進行CRF評估、治療和護理[26]。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年10月至2019年7月本院腫瘤科住院NPC患者30例作為研究對象，其中男19例，女11例；年齡(48.00±11.70)歲；根據美國癌癥聯合委員會(AJCC)臨床分期：Ⅱ期2例，Ⅲ期6例，ⅣA期12例，ⅣB期10例?；颊呷朐汉笙冗M行2個周期的誘導化療(每3周化療1次為1個周期，共2個周期)，隨后序貫進行標準的同步放化治療。納入研究的30例患者在同步放化療前7 d內及同步放化療后的21 d內均未使用升白細胞藥物，也無并發感染及心肺腎疾病。

1.2方法

1.2.1CRF評估方法 篩查和評估NPC患者同步放化療前7 d及同步放化療后7、14、21 d的CRF。采用Piper疲乏評估修改量表(PFS-R)進行評分，所測得的疲乏程度分級如下[26]：0分表示無疲乏，>0～<4分表示輕度疲乏,4～<7分表示中度疲乏,7～10分表示重度疲乏。該量表的重復測信度為0.98，總量表Cronbach′s系數為0.91,4個分量表的Cronbach′s系數為0.89～0.93[27]。

1.2.2血常規及hs-CRP檢查 NPC患者于同步放化療前7 d及同步放化療后7、14、21 d上午餐前采集外周靜脈血2 mL送檢驗科，采用Sysmex xm-2000全自動流式血細胞計數儀行血常規檢測，采用艾瑞德干式免疫分析儀行hs-CRP水平檢測。

2 結 果

2.1患者不同時間點CRF評分、NLR值、hs-CRP水平比較 鼻咽癌患者在同步放化療前7 d及同步放化療后7、14、21 d的CRF評分不斷提高，差異均有統計學意義(P<0.05)?；颊咄椒呕熀驨LR不斷高，同步放化療前7 d，同步放化療7、14、21 d后的NLR比較，差異有統計學意義(P<0.05)。同步放化療前7 d及同步放化療后7、14、21 d的hs-CRP逐步增高，但僅同步放化療后21 d與同步化療后14 d的hs-CRP比較差異有統計學意義(P<0.05)見表1。

表1 患者不同時間點CRF評分、NLR值、hs-CRP水平比較

2.2NPC患者不同時間點NLR與同期CRF的相關性 患者同步放化療前7 d及同步放化后14、21 d的NLR值及CRF評分逐漸增加，其中同步放化療后21 d的NLR與同期CRF評分呈正相關(r=0.364，P<0.05)。見表2、圖1。

表2 NPC患者不同時間點NLR與同期CRF的相關性

圖1 同步放化療后21 d的NLR對同期CRF回歸圖

2.3NPC患者不同時間點hs-CRP與同期CRF的相關性 患者同步放化療前7 d及同步放化后第、14、21 d的hs-CRP水平及CRF評分逐漸增加，其中同步放化療后14、21 d的hs-CRP與同期CRF評分呈正相關(r分別為0.397、0.365，P<0.05)。見表3、圖2、圖3。

表3 NPC患者不同時間點hs-CRP與同期CRF的相關性

圖2 同步放化療后14 d的hs-CRP水平對同期CRF回歸圖

圖3 同步放化療后21 d的hs-CRP水平對同期CRF回歸圖

3 討 論

本研究結果顯示，住院NPC患者在進行2個周期的誘導化療后，已經存在一定程度的CRF，同步放化療前7 d及同步放化療后7、14、21 d的CRF評分不斷提高，與文獻報道結論一致[28]，提示CRF在癌癥誘導化療后已經存在，會在癌癥放療、化療等治療過程中加重。

CRF產生機制復雜，涉及到細胞因子、下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸、自主神經系統功能、胰島素信號傳導、神經介質等[29]。炎癥促進腫瘤的發生、發展和轉移，也是CRF發生及發展的重要因素[28,30]。感染和炎癥引起多種腫瘤，例如EBV感染導致NPC，幽門螺旋桿菌感染引起胃癌，乙型肝炎病毒(HBV)感染引起肝癌。病原微生物感染及炎癥引起炎癥性微環境，而炎癥性微環境中的有害物質會導致細胞DNA損傷、蛋白質損傷(羰基化)及炎癥相關癌變的表觀遺傳改變。NPC患者的表觀遺傳改變包括NDA異常甲基化(整體甲基化程度低下和許多CpG島的局部甲基化)及micro-RNA失調[30]。白細胞介素-β、白細胞介素-6及腫瘤壞死因子-α和可溶性腫瘤壞死因子受體等炎癥性細胞因子參與了CRF的發生和發展[28]。通過細胞因子作用，炎癥導致骨骼肌蛋白質降解和萎縮、線粒體破壞及能量障礙、中樞神經系統灰質中神經星形膠質細胞喪失及功能障礙，從而導致CRF的發生和加重[28-29]。

由于炎癥在腫瘤及CRF發生、發展中具有重要作用，作為炎性反應標志物的白細胞(特別是NLR)成為了近年來的研究熱點。研究表明，NLR是包括NPC在內實體瘤的較強預后因素[15-21]，治療前NLR增高與腫瘤不良預后有關。有報道稱，對涉及23 417例NPC患者的23項報告薈萃分析顯示，NLR升高與NPC的總生存期差有關,而淋巴細胞/單核細胞比值較高與良好的生存期有關[31]。本研究結果顯示，患者同步放化療后NLR不斷提高，同步放化療前7 d、同步放化療7、14、21 d后的NLR比較，差異有統計學意義(P<0.05)。在浸潤NPC的炎癥細胞中，中性粒細胞通過產生細胞因子及釋放血管增生因子，促進腫瘤細胞增生、腫瘤血管增生及腫瘤轉移，淋巴細胞則引起腫瘤細胞凋亡。其中，CD8+淋巴細胞與CD4+淋巴細胞的相互作用對于抗腫瘤反應是必不可少的。CD8+淋巴細胞浸潤增加可以NPC改善總生存期[31]。本研究發現，同步放化療后21 d的NLR與同期CRF評分呈正相關。

CRP作為一種急性期蛋白，是一種對急性炎癥、感染和組織損傷均有反應的非特異性蛋白質，是炎性反應的敏感標志物及先天性免疫系統的組成成分。治療前，CRP增高與NPC預后較差有關[22-23]，NPC治療期間及治療后CRP(或hs-CRP)升高與NPC生存率低有關[24-25]。本研究發現，與NLR比較，hs-CRP的變化更明顯，同步放化療前7 d及同步放化療后7、14、21 d的hs-CRP逐步增高，說明隨著NPC治療時間的推移，炎癥逐漸加重，腫瘤細胞在治療后產生壞死，機體產生較大的反應及變化。但患者之間的hs-CRP變化幅度差別大，本研究樣本中僅同步放化療后21 d與同步化療后14 d的hs-CRP比較差異有統計學意義(P<0.05)。線性相關分析及直線回歸分析也發現，同步放化療后14、21 d的hs-CRP與同期CRF評分呈正相關。

本研究表明，NPC患者的NLR、hs-CRP與CRF具有明顯相關性。NLR及hs-CRP在臨床上易于獲得，且簡單、方便、價廉，其中CRP相對更敏感和穩定。對于NPC患者，通過對其NLR數值及hs-CRP水平進行檢測和觀察分析，可及時、快速地獲得患者發生CRP的線索，便于醫生對NPC及時識別、篩查、診斷、治療和綜合評估患者CRP。本研究結果可在臨床復雜而繁忙的護理和醫療工作中推廣使用，以提高服務質量及服務效率。不過，未來還需要大樣本及更長的觀察時間窗來對本研究的發現加以驗證及進一步研究。