孕婦血清SFRP5、IL-6表達與早產的相關性研究

唐照青，何 華，鄭文為，施桂麗，許幼仕

(福建泉州市婦幼保健院，福建 泉州 362000)

我國兒童死亡監測數據顯示，早產已成為我國5歲以下兒童死亡的第1位死因，是威脅兒童健康的主要因素之一。早產已日益受到全球產科醫生重視，成為全球圍產保健的主要領域。引起早產的具體原因至今仍待繼續研究，如能清楚了解引起早產的相關因素，早期對早產進行干預和處理，將降低早產發生率。研究表明，感染是早產的主要危險因素之一，特別是宮內感染。Wnt信號通路對維持胎盤滋養細胞增殖、分化和侵襲起著重要作用，并與胎兒的血管新生、發育有著密切的聯系[1]。分泌型卷曲相關蛋白5(SFRP5)是Wnt信號通路的負調控因子，它通過抑制Wnt5a非經典Wnt信號通路調控炎性反應。對孕晚期血清中SFRP5及白細胞介素-6(IL-6)的水平進行檢測，可能發現早產的相關機制，從而對有早產高危因素的孕婦進行早期預防及干預。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2020年1月本院經陰道分娩的早產孕婦79例納入觀察組，另隨機選取同期在本院正常經陰道分娩的足月孕婦51例納入對照組。2組孕婦年齡、體重指數(BMI)等指標比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；對照組孕周大于觀察組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。觀察組孕婦入組標準：(1)既往無早產史；(2)未合并高血壓、糖尿病等內科疾病引起的醫源性早產；(3)未合并前置胎盤及胎盤早剝；(4)無宮頸功能不全病史；(5)無其他明確可引致早產的因素。2組孕婦均為單胎、頭位，孕期血糖、血壓正常，無妊娠并發癥及內外科并發癥，無免疫性疾病，無免疫性藥物治療史。本研究經醫院倫理學委員會審批通過。

表1 2組一般資料比較

1.2方法 對照組在門診于晚孕產檢時采血，觀察組在入院后未進行任何處理前采血，采用全血免疫熒光直接標記法測定孕婦血清中IL-6的表達水平。使用生物素雙抗體夾心酶聯免疫吸附法(ELISA)測定2組SFRP5的表達水平。隨訪以上所有病例至分娩，記錄其妊娠結局。

2 結 果

2.12組生化指標比較 2組白細胞計數、IL-6、SFRP5、胎兒體重比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。2組中性粒細胞比例、血紅蛋白(Hb)比較差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組生化指標比較

2.2影響因素分析結果 以SFRP5為因變量，以年齡、BMI、孕周、中性粒細胞比例、Hb、IL-6、出生體重為自變量進行多重線性回歸分析。容忍度均遠大于0.1，方差膨脹因子均小于10，不存在多重共線性。模型有統計學意義(F=41.380，P<0.001，調整R2=0.336)，納入模型的變量能解釋SFRP5指標33.6%的變異度。納入模型的7個自變量中，IL-6是早產的獨立影響因素。偏回歸系數(B)值為正。見表3。

表3 多重線性回歸分析結果

3 討 論

宮內感染是早產的主要高危因素之一。宮內感染引起早產的機制可能與自身免疫系統激活有關。病原微生物被Toll樣受體(TLR)識別，隨后釋放炎性趨化因子和細胞因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-6、IL-1β。微生物內毒素和炎性細胞因子刺激產生前列腺素、基質降解酶和其他炎性介質，引起子宮收縮和胎膜細胞外基質降解，從而導致早產胎膜早破[2]。病原微生物的感染與羊膜腔內促炎因子水平(尤其是IL-6)的增加直接相關[3]。炎性反應是一個極其復雜的途徑,促炎因子和抗炎因子之間的平衡對于胚胎植入、胎盤形成和妊娠結局至關重要。促炎因子的釋放合并白細胞增多,會導致細胞凋亡、早產胎膜早破、宮頸成熟和早產的發生[4]。IL-6是羊膜腔內炎性反應的重要標志物,也是早產的預測指標。從妊娠中期開始,羊水中IL-6表達水平的升高與早產的啟動有關。通過檢測IL-6表達水平的升高可以較容易地診斷羊膜腔內炎性反應[5]。在臨床中，通過對羊水及孕婦血清中IL-6的檢測可以早期發現早產[6]。本研究結果顯示，觀察組孕婦中血清IL-6的表達較對照組明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)。

基于目前對炎癥細胞因子在早產的重要作用，使用有效的細胞因子信號抑制劑對預防早產可能有幫助。研究表明，SFRP5在炎性反應中通過抑制Wnt5a信號起保護性作用。SFRP5的生物作用主要通過Wnt信號通路發揮，典型的Wnt信號通路可以調控間充質細胞[7],而非典型Wnt信號通路具有調節炎性反應和胰島素信號系統的作用[8]。研究表明，糖尿病與SFRP5的表達有關[9]。但是，臨床上對SFRP5的研究存在某些差異。有研究顯示，SFRP5在2型糖尿病等代謝性疾病人群中存在明顯低表達[10]，但也有研究結果提示SFRP5的高表達可導致血糖升高，需要通過抑制SFRP5來對2型糖尿病進組靶向治療[11]。研究還發現，SFRP5的表達與氣道炎癥呈負相關，與肺功能和病情呈正相關，對哮喘患者病情嚴重程度及預后判斷、治療具有重要意義[12]。朱珍等[13]發現,SFRP5與慢性阻塞性肺疾病(COPD)病情嚴重程度密切相關，SFRP5可能參與COPD發病機制。金鑫等[14]發現，SFRP5可在抑制心肌細胞肥大中發揮作用。此外，SFRP5與動脈粥樣硬化、認知障礙、銀屑病等有關。因此，Wnt5a可以被認為是一種致炎因子，而SFRP5在脂肪組織中的抗炎作用很可能是通過抑制Wnt5a信號完成。但SFRP5如何調控正常妊娠狀態下的炎性反應，其異常表達是否與早產發病相關，其具體分子機制等罕見相關研究報道。本研究通過測定觀察組和對照組孕婦血清中SFRP5及IL-6的表達水平，發現兩者呈正相關。在早產孕婦體內，隨著炎性反應的增加，SFRP5可能通過抑制Wnt5a信號起到對母體的保護作用，從而減少感染的發生。

由于炎癥級聯內細胞因子之間復雜的相互作用，多個生物標志物的組合監測會比單個生物標志物的預測更有價值[15]。有待對早產的相關生物標志物開展進一步研究，以找到更多有價值的多個預測因子。