銀杏葉提取物聯(lián)合天麻素注射液對(duì)血管源性眩暈患者動(dòng)脈血流速度、血管內(nèi)皮功能及溶血磷脂酸、酸性磷脂水平的影響

劉欣，王曉芳，吳延佳，吉智，慧晶

眩暈是臨床常見(jiàn)病，發(fā)生率約為5.0%，女性稍多，年輕人患病率約為1.8%，老年人則高達(dá)30.0%[1]。血管源性眩暈是眩暈的一種重要類型，發(fā)生率最高，占各類眩暈50%以上[2]。目前多認(rèn)為其發(fā)病與腦動(dòng)脈粥樣硬化、椎基底動(dòng)脈異常、動(dòng)脈痙攣、血管內(nèi)皮功能損傷等密切相關(guān)[3]。溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid，LPA)和酸性磷脂(acid phospholipid，AP)是反映動(dòng)脈粥樣硬化等缺血性腦血管疾病病情進(jìn)展的重要標(biāo)志物，因此其在血管源性眩暈患者中也可能存在相應(yīng)的變化。目前西醫(yī)治療該病的方案較多，雖可取得一定的療效，但眩暈癥狀緩解較慢，而且多為藥物聯(lián)合治療，存在不同程度的不良反應(yīng)及禁忌證，費(fèi)用也較高。中醫(yī)在治療眩暈方面歷史悠久，療效突出，逐漸引起臨床重視。銀杏葉提取物是一種藥性溫和、不良反應(yīng)極少的天然藥物，在腦血管、心血管及周圍循環(huán)障礙等疾病治療中應(yīng)用較廣泛?！般y杏葉提取物注射液臨床應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)(2019)”[4]中指出，銀杏葉提取物注射液可選擇性作用于腦組織血管，增加血流速度。天麻素注射液則具有心腦血管保護(hù)作用，既可改善血流動(dòng)力學(xué)、增加心腦血管血流量，又可改善血管內(nèi)活性物質(zhì)，具有血管內(nèi)皮功能保護(hù)作用[5]。因此本研究通過(guò)對(duì)比分析，探討銀杏葉提取物聯(lián)合天麻素注射液對(duì)血管源性眩暈患者動(dòng)脈血流速度、血管內(nèi)皮功能及LPA、AP的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月—2019年6月西安醫(yī)學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的血管源性眩暈患者104例，將其按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，各52例。2組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、吸煙率、合并癥等基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合“眩暈診治專家共識(shí)”(2010年)[6]中血管源性眩暈的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)經(jīng)顱多普勒超聲(TCD)檢查符合流速緩慢型標(biāo)準(zhǔn)；(3)基底動(dòng)脈流速<50 cm/s，或單側(cè)椎動(dòng)脈流速<40 cm/s；(4)年齡>18歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)本次研究相關(guān)藥物過(guò)敏者；(2)酗酒，精神活性物質(zhì)、藥物濫用者或依賴者；(3)合并嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器功能障礙；(4)椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)的短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)、小腦或腦干的梗死及出血。

1.3 治療方法 2組患者均給予降壓、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、降血糖、降脂等對(duì)癥支持治療，同時(shí)給予飲食指導(dǎo)、運(yùn)動(dòng)干預(yù)。對(duì)照組給予天麻素注射液(陜西博森生物制藥股份集團(tuán)有限公司生產(chǎn))6 ml加生理鹽水250 ml，靜脈滴注，每天1次；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予銀杏葉提取物注射液(悅康藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn))25 ml加生理鹽水250 ml治療，靜脈滴注，每天1次。2周為1個(gè)療程，2組均治療1個(gè)療程后進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.4 觀測(cè)指標(biāo)與方法 (1)動(dòng)脈血流速度：2組治療前后采用日本阿洛卡SSD-1700型多普勒超聲儀檢測(cè)2組患者右側(cè)椎動(dòng)脈、左側(cè)椎動(dòng)脈及椎基底動(dòng)脈血流速度。(2)血管內(nèi)皮功能：分別于治療前與治療結(jié)束后采集肘靜脈血10 ml，3 000 r/min離心10 min后取血清分裝于A、B、C 3管，置于-20℃冰箱待檢。取A管采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)內(nèi)皮素-1(endothelin-1，ET-1)、血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)、血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin,TM)水平，嚴(yán)格按照試劑盒(杭州商瑞生物科技有限公司生產(chǎn))說(shuō)明書(shū)進(jìn)行檢測(cè)。取B管采用硝酸還原酶法檢測(cè)一氧化氮(nitric oxide，NO)水平，嚴(yán)格按照試劑盒(上海高創(chuàng)化學(xué)科技有限公司生產(chǎn))說(shuō)明書(shū)進(jìn)行檢測(cè)。(3)酸性磷脂水平：2組治療前后取C管采用酶聯(lián)免疫分析法檢測(cè)LPA、AP，嚴(yán)格按照試劑盒(上海心語(yǔ)生物科技有限公司生產(chǎn))說(shuō)明書(shū)進(jìn)行檢測(cè)。(4)不良反應(yīng)、記錄治療1個(gè)療程期間的不良反應(yīng)情況。

表1 2組患者一般資料比較

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[7]治療1個(gè)療程后評(píng)估臨床療效。痊愈：頭暈?zāi)垦?、惡心嘔吐等臨床癥狀完全消失；顯效：主要臨床癥狀明顯改善，無(wú)自身及視物旋轉(zhuǎn)感，能夠正常生活和工作；有效：主要臨床癥狀稍緩解，仍然存在輕微的旋轉(zhuǎn)感，可以堅(jiān)持工作，但生活和工作受到一定影響；無(wú)效：癥狀未緩解，或病情加重?？傆行?(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 觀察組治療后總有效率為90.38%，高于對(duì)照組的75.00%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 2組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 2組治療前后動(dòng)脈血流速度比較 治療后2組椎基底動(dòng)脈、左側(cè)椎動(dòng)脈、右側(cè)椎動(dòng)脈血流速度均高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療前后動(dòng)脈血流速度比較

2.3 2組治療前后血管內(nèi)皮功能比較 治療后2組ET-1、vWF、TM低于治療前，NO高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療后觀察組ET-1、vWF、TM低于對(duì)照組，NO高于對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表4。

2.4 2組治療前后溶血磷脂酸、酸性磷脂水平比較 2組治療后LPA、AP均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表5。

表5 2組患者治療前后LPA、AP水平比較

2.5 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，對(duì)照組出現(xiàn)口鼻干燥1例，惡心、嘔吐癥狀2例。觀察組出現(xiàn)惡心、嘔吐癥狀3例，輕微皮疹反應(yīng)1例。2組患者不良反應(yīng)癥狀均輕微，不影響治療。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(5.77%vs.7.69%，χ2=0.153，P=0.696)。

表4 2組患者治療前后血管內(nèi)皮功能比較

3 討 論

血管源性眩暈是中老年人眩暈的常見(jiàn)疾病，主要臨床癥狀為出現(xiàn)眩暈、視物旋轉(zhuǎn)、平衡障礙等。隨著人口老齡化，我國(guó)血管源性眩暈發(fā)病率逐漸呈上升趨勢(shì)，已嚴(yán)重影響人們生活質(zhì)量[8]。血管源性眩暈主要是由血管病變引起的前庭系統(tǒng)血供不足，導(dǎo)致前庭系統(tǒng)功能障礙誘發(fā)大腦皮質(zhì)產(chǎn)生的一種病理感受[9]。目前臨床尚未完全了解血管源性眩暈的具體發(fā)病機(jī)制，但普遍認(rèn)為，椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)血管病變是導(dǎo)致血管源性眩暈的主要原因[10]，因此臨床認(rèn)為治療血管源性眩暈的關(guān)鍵在于糾正椎基底動(dòng)脈供血不足。另外，血管源性眩暈患者內(nèi)皮功能受到強(qiáng)烈刺激，導(dǎo)致血管舒張功能與收縮功能失去平衡，引起腦動(dòng)脈粥樣硬化、血管狹窄等多種病理反應(yīng)，最終影響腦部血液循環(huán)，進(jìn)一步加重血管源性眩暈[11]，故探討血管源性眩暈患者內(nèi)皮功能變化也是臨床研究的要點(diǎn)。常規(guī)西醫(yī)治療效果尚可，但有一定不良反應(yīng)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療血管源性眩暈具有一定優(yōu)勢(shì)，逐漸引起臨床關(guān)注。

血管內(nèi)皮細(xì)胞位于血管內(nèi)壁，具有調(diào)節(jié)血管舒縮與調(diào)控血液流動(dòng)的作用。在正常生理?xiàng)l件下，內(nèi)皮細(xì)胞還可釋放出ET-1、NO等各種信號(hào)因子，這些血管收縮因子與血管舒張因子相互拮抗，處于動(dòng)態(tài)平衡中，可通過(guò)維持血管舒縮力來(lái)保障腦部血液供應(yīng)。然而，在病理狀況下，血管舒張功能與收縮功能失去平衡，可能造成動(dòng)脈粥樣硬化形成、血管狹窄等病理反應(yīng)。而腦動(dòng)脈粥樣硬化形成最終將影響腦部血管的血液循環(huán)，導(dǎo)致血管源性眩暈的發(fā)生[19]。本研究表明，采取天麻注射液治療可改善血管源性眩暈患者血管內(nèi)皮功能，但聯(lián)合應(yīng)用銀杏葉提取物注射液患者ET-1、vWF、TM低于單一應(yīng)用天麻素注射液患者，NO高于單一應(yīng)用天麻素注射液患者，表明銀杏葉提取物聯(lián)合天麻素注射液應(yīng)用患者改善血管內(nèi)皮功能效果更佳。內(nèi)皮細(xì)胞可合成與釋放多種血管活性物質(zhì)，如ET-1、NO，其中ET-1是一種強(qiáng)效的血管收縮因子，NO是一種強(qiáng)效的血管舒張因子，二者相互拮抗，可參與機(jī)體血管功能的調(diào)節(jié)[20]。vWF主要存在于內(nèi)皮細(xì)胞中，但當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，vWF結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生變化，合成水平明顯升高，并大量釋放入血，因此vWF水平升高可作為血管內(nèi)皮功能受損的標(biāo)志物[21]。TM則是另一種血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性表達(dá)的分子，具有抗凝活性，當(dāng)血管內(nèi)皮受損時(shí)，受損內(nèi)皮細(xì)胞可釋放TM，現(xiàn)已成為血管內(nèi)皮損傷的常用血漿標(biāo)志物[22]?，F(xiàn)代藥理研究還顯示，天麻注射液中的天麻素具有擴(kuò)張血管作用，可提高椎基底動(dòng)脈血流速度，增加供血效果，進(jìn)而改善眩暈[23]。銀杏葉提取物中銀杏黃酮類化合物與銀杏內(nèi)酯類化合物具有抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用，還可清除氧自由基，具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用，可降低ET-1，升高NO，維持ET-1/NO平衡，改善vWF、TM水平，產(chǎn)生舒張動(dòng)脈作用，有利于改善腦部血管血液循環(huán)，改善眩暈癥狀。2種藥物聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用，可有效改善患者血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)血管舒張。張國(guó)輝等[24]研究也顯示，銀杏葉提取物可改善血管內(nèi)皮功能，提高椎動(dòng)脈血流速度，改善眩暈癥狀。

血液中LPA主要來(lái)源于激活的血小板，具有促血管平滑肌增生、促成纖維細(xì)胞增殖等生物學(xué)功能，可參與血栓形成[25]。還有研究顯示，LPA是致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和脫落的一個(gè)介導(dǎo)因子，是多種缺血性腦血管疾病的獨(dú)立致病因子[26]。AP是缺血性腦損傷的敏感信號(hào)，也是反映缺血性腦血管疾病的標(biāo)志物之一，在血栓形成中亦有重要作用[27]。血管源性眩暈也是一種缺血性腦血管疾病，因此，了解此類患者LPA、AP水平變化對(duì)疾病治療效果、病情發(fā)展判斷具有一定意義。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組LPA、AP低于對(duì)照組，提示聯(lián)合用藥有利于防止病情進(jìn)展。銀杏葉提取物注射液具有改善凝血功能的作用，可抑制血栓形成，促進(jìn)血栓部位血管修復(fù)，進(jìn)而可改善LPA、AP水平，預(yù)測(cè)血管源性眩暈患者血栓形成及疾病進(jìn)展，對(duì)臨床治療有重要意義。此外2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率均較低且較輕微，提示用藥方案的安全性值得肯定。

綜上所述，相較于天麻素注射液?jiǎn)嗡幹委煻?，銀杏葉提取物聯(lián)合天麻素注射液治療血管源性眩暈療效得到較為明顯的提高，有效改善患者動(dòng)脈血流速度、血管內(nèi)皮功能及LPA、AP水平，同時(shí)不良反應(yīng)輕微，用藥方案良好，但鑒于本研究開(kāi)展時(shí)間尚短，樣本量小，尚未對(duì)銀杏葉提取物的最優(yōu)用藥劑量進(jìn)行探討，在今后的研究中，會(huì)進(jìn)一步增加樣本量，精細(xì)分組并對(duì)以上不足之處進(jìn)行改進(jìn)。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

劉欣：實(shí)施研究過(guò)程,論文撰寫(xiě),論文修改；王曉芳、吉智：病例資料搜集整理；吳延佳：設(shè)計(jì)研究思路,分析試驗(yàn)數(shù)據(jù),論文審核；慧晶：數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析