慢性阻塞性肺疾病并發衰弱的研究進展

馮芳綜述 馬文審校

據估計，到2030年，慢性阻塞性肺疾病(COPD)將成為世界上第三大死因，臨床和經濟負擔都很重[1]。COPD通常是進行性發展的，與呼吸道和肺部對有害顆粒或氣體的慢性炎性反應增強有關[2]。由于持續暴露于COPD的危險因素和人口老齡化，預計今后幾十年內COPD的負擔將繼續增加。衰弱是老年綜合征的一部分，往往與慢性病共存，近年來多項研究表明，在慢性疾病患者中衰弱的患病率更高，而慢性肺病中衰弱的發病率則顯著增加[3-4]。研究表明，衰弱與COPD之間存在聯系，但二者的關系從未被系統地研究過[5]。而影響COPD患者并衰弱的危險因素眾多，包括年齡、合并糖尿病、合并惡性腫瘤、同時存在多種慢性病、存在爬樓時氣短、1年內至少2次住院、FEV1實際值/預計值、慢性阻塞性肺疾病全球倡議(GOLD)肺功能分級[6-7]等。當前國內關于衰弱的研究多集中在心血管系統疾病領域，在COPD患者中開展的衰弱研究尚不多見，少有研究關注COPD患者衰弱的發生情況、發病機制、危險因素、干預措施及預后影響等方面。

1 衰弱的概念和內涵

衰弱，來自拉丁語“fragilis”，意思是“容易破碎”，是一種臨床綜合征，反映了生理儲備減少和易受壓力的狀態[8]。衰弱是一個臨床和社會構建的概念，它抓住了衰老相關缺陷積累的復雜和動態過程，這些缺陷在多個生理系統中累積，將儲備能力降低到一個閾值，超過該閾值，老年人在暴露于外部壓力時會有不利健康結果的風險，這些外部壓力源可能是身體、心理、社會或環境，并且代表了人類功能的4個領域，它們促成了以虛弱和脆弱為特征的多維衰弱狀態[9]。衰弱患者有可能出現不良后果，如跌倒、輕度認知功能障礙、譫妄、尿失禁、藥物不良反應、住院時間延長、活動能力下降、殘疾發生和高死亡率[10]。Ma等[11]多項研究表明，身體衰弱與生活質量、住院和病死率高度相關。

2 衰弱與COPD關系

2.1 衰弱在COPD患者中的發生率 根據評估方法和人群的不同，衰弱的患病率差異很大[12]。衰弱患病率的總體趨勢是隨著年齡的增長而增加，女性患病率高于男性。據報道，COPD患者衰弱的患病率在6.6%～75.5%之間，這取決于所研究人群使用的衰弱篩查工具[13-14]。最近的一項薈萃分析顯示[5]，COPD患者發生衰弱的風險是非COPD患者的2倍。具體來說，COPD患者并衰弱前期的發生率為56%(95%CI=52%～60%，I2=80.8%)，合并衰弱期的發生率為20%(95%CI=15%～24%，I2=94.4%)[5]。夏魁等[15]研究顯示，老年COPD患者并衰弱的患病率為30.8%，其中衰弱前期占比為35.5%，明顯高于陳培等[6]研究結果，原因可能是前者研究對象均為老年患者，尤其是部分患者年齡>80歲，并且其中一部分為基礎情況較差的住院患者。

2.2 衰弱影響COPD患者的預后 衰弱可導致COPD患者多種不良結局，同時是患者病情惡化和進展的獨立危險因素[16]。Bernabeu-Mora等[17]研究表明，衰弱是COPD患者急性發作(AE)住院后90 d內再入院的獨立預測因子，證實了無論年齡、活動程度、嚴重程度或COPD的影響因素如何，生理儲備的這一指標都可以預測AE的早期再入院。更有研究表明，合并衰弱的COPD患者比非衰弱COPD患者更易致殘，其在做家務、用廁、進食、轉移、活動、穿衣等日常生活活動能力均比較差，醫療利用率也比較高[10]。COPD合并衰弱的患者，一旦衰弱發展，AE-COPD作為一種新的生理應激源，可能會消耗已經減少的生理儲備，導致殘疾、病情加重，甚至死亡。衰弱是COPD惡化和發展的獨立危險因素，COPD患者也更容易衰弱。雖然衰弱和COPD相互影響，但衰弱和呼吸障礙都可以調節和治療，當其中一種被治療和/或預防時，另一種可能得到改善。因此，更深入地了解衰弱與COPD的關系，有助于臨床醫生更好地預防和干預這2種疾病的發生，減少不良結局的出現[16]。

3 COPD和衰弱的共同發病機制

3.1 炎性反應 大多數COPD患者均有長達數年甚至幾十年的吸煙史，眾多實驗室檢查結果表明，吸煙者肺內存在大量的炎性細胞浸潤和多種炎性細胞因子，其中包括中性粒細胞、巨噬細胞、 T淋巴細胞、C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、白介素(IL)等，故幾乎每個吸煙者的肺內都有炎性反應發生[18]。在COPD患者中,各種炎性細胞及炎性細胞因子對組織持續損害,即使患者戒煙后,炎性反應依然會發生。COPD患者長期存在慢性炎性反應，較高水平的全身促炎性生物標志物可能導致較差的身體功能、更嚴重的病情甚至死亡[19]。炎性反應在COPD的發生發展中起著重要作用，同時也被認為是導致衰弱的主要病理生理學變化之一[20]。機體內炎性因子如白細胞、CRP、IL、腫瘤壞死因子(TNF)升高，通過氧化應激、細胞凋亡、細胞周期阻滯等途徑導致局部組織和多器官系統損傷，從而發生衰弱[21]。研究表明，與非衰弱成人相比，衰弱成人的血清炎性細胞因子IL-6水平有所升高[22]。近年來一項研究顯示，衰弱人群會呈現慢性系統性炎性反應狀態，表現為白細胞數目增加及CRP、IL-6、TNF水平的升高[23]。因此，炎性反應同時影響著COPD和衰弱的發生發展，且衰弱往往伴隨COPD相關慢性疾病出現，可以考慮為二者的共同發病機制。

3.2 肌肉功能障礙 肌肉功能障礙被定義為肌肉力量或耐力的喪失，是COPD患者最相關的全身表現之一。研究顯示，與健康對照組相比，161例COPD患者的股四頭肌力量和股直肌橫截面積顯著降低，這些患者從GOLDⅠ～Ⅳ期分布均勻[24]。COPD患者常見的全身癥狀為肌肉功能低下和消瘦，Barreiro等[25]研究指出，COPD患者下肢肌肉力量和耐力受損。一項關于COPD患者肌肉功能障礙病理生理學的研究表明，即使是早期COPD患者，下肢肌肉耐力也會降低，這種下降表現可能是COPD患者相應肌肉力量受損的先兆[26]。此外，晚期COPD患者大多會出現呼吸肌功能障礙，其膈肌肌力較正常人群明顯下降。肌肉是人體最先走向衰老的器官，有研究表明，營養不良、肌少癥、焦慮抑郁、多病共存等是造成衰弱的主要危險因素，其中肌少癥被認為是衰弱發生發展的最重要原因[27]。一項衰弱與肌肉功能的相關性研究發現[28]，與非衰弱患者比較，衰弱前期或衰弱期患者的肌肉功能顯著下降，進一步做Spearman相關分析顯示，肌肉功能得分與衰弱得分之間呈負相關，即肌肉功能越差，衰弱程度越高。結合國內外相關研究資料，肌肉功能障礙作用于衰弱的發生和進展，也影響著COPD整個病程，被認為是COPD與衰弱的共同發病機制之一。

4 COPD并衰弱的危險因素

4.1 年齡因素 COPD多在中年以后發病，隨著年齡增長，COPD的患病率越高，其中60歲以上的人群占比高，因此老年人是COPD一個重要而常見的易感群體，研究表明，高齡是COPD的獨立危險因素[29]。同時，除外共病、多重用藥、活動能力下降、營養不良等因素，患者年齡越大，越容易發生衰弱，有研究顯示，高齡是衰弱的危險因素[30]。由于機體功能下降，COPD患者更易合并衰弱，一項基于人群的研究指出，高齡是COPD患者發生衰弱的危險因素[13]，表明老年COPD患者發生衰弱的可能性比非老年COPD患者更大。我國目前開始步入老齡化社會，COPD的發病基數增大，衰弱的發生率也隨之升高，高齡因素繼續作用于COPD并衰弱的患者，使其病情進一步加重、惡化，甚至導致死亡。因此，年齡成為了COPD并衰弱的主要危險因素之一，值得被越來越多人關注。

4.2 營養因素 COPD是一種慢性消耗性疾病，患者不僅有呼吸道癥狀和肌肉無力，還可能因為食欲下降導致營養不良，能量和蛋白質的攝入及其他關鍵營養元素對肌肉功能和精神狀態有著根本性的作用。COPD患者營養不良，無法向機體提供充足的能量，致使肌肉力量下降、活動減少，從而增加了患者衰弱發生的可能。最近一項研究顯示，2/3營養不良的老年人均存在身體衰弱[31]。此外，牛玉梅等[32]研究結果表明，COPD患者營養不良的發生率為51.9%，與既往國內外相關文獻報道基本相符。一項關于營養不良、乏力、衰弱、肌萎縮及惡病質等臨床特征重疊的研究表明，營養不良是衰弱形成的初始原因，是衰弱發生和發展的重要生物學機制[33]。營養狀況同時作用于COPD及衰弱患者的病程中，成為COPD并衰弱的最主要危險因素之一。

4.3 活動能力因素 隨著年齡的增長，身體活動趨于減少，尤其是COPD患者與非COPD患者相比，肺功能下降引起的呼吸短促會導致活動缺乏，進而導致肌肉力量、數量和質量的缺陷，從而使活動能力進一步降低。研究顯示，由于COPD患者通氣、換氣功能障礙，運動能力受限，運動量減少，過少的活動無法有效地鍛煉肺功能，進一步導致通氣量不足，從而使COPD病情進展，形成惡性循環[34]。衰弱的組成包括肌肉萎縮、衰老過程中肌肉質量和力量的喪失、步速緩慢等，表明衰弱患者活動能力是顯著下降的。據報道，久坐不動的行為與衰弱獨立相關[35]，更進一步說明活動量減少在衰弱進展中有著重要影響。研究表明，與非衰弱患者相比，衰弱患者6 min步行距離較短、握力較差、活動能力明顯降低[36]。COPD并衰弱患者的活動長期處于低水平狀態，加劇了COPD及衰弱的發展，使患者身體機能更加惡化。

5 COPD并衰弱的干預措施

5.1 肺康復治療 肺康復治療是一種綜合性治療模式，包括預防、藥物及康復治療，作用是穩定、逆轉COPD病理生理，繼而改善患者肺功能，將呼吸功能的潛能發揮到最大，從而提高患者的生活質量。GOLD 2018版指出，肺康復是改善呼吸困難、運動能力和運動耐力的最有效治療策略，并可減少住院次數[37]。研究表明，家庭肺康復治療能夠有效改善或延緩老年COPD患者的衰弱狀況，與干預前相比，經過呼吸功能和肢體鍛煉后，患者的活動握力和6 min步行距離增加、衰弱量表總分值和衰弱指數明顯降低[38]。一項前瞻性隊列研究顯示，與非衰弱患者比較，衰弱患者的肺康復完成率更低，但大多數完成肺康復訓練的患者有積極的療效，衰弱狀況可以在短期內得到改善[14]。在眾多COPD治療手段中，肺康復治療顯得尤為重要，通過肺康復訓練，可有效改善肺功能，阻止或延緩COPD病程進展，進而降低患者衰弱程度，甚至逆轉衰弱狀況。

5.2 運動鍛煉及營養干預 在COPD并衰弱的眾多危險因素中，活動能力下降和營養不良是其主要的2個危險因素，因此，提高活動能力及改善營養狀態是COPD并衰弱患者的有效干預措施。2017年亞太臨床實踐指南中的衰弱管理部分指出，可以通過運動鍛煉改善患者衰弱情況[39]。眾多相關研究資料已經證實，運動鍛煉能夠有效改善COPD患者的衰弱狀況，包括有氧活動和肺康復。合并營養不良的COPD患者病死率和致殘率顯著升高，改善COPD患者的營養狀態，可以有效降低其病死率及致殘率。結合關于衰弱和營養的相關研究，糾正營養不良狀態可以降低衰弱程度，甚至逆轉衰弱狀況[33]，但目前尚未查閱到專門針對衰弱COPD患者營養干預的相關研究資料，有待進一步研究以明確干預效果。

5.3 多學科綜合干預 研究表明，如果老年患者在住院期間接受全面的老年評估，能夠顯著提高相關疾病的治療效果，降低病情惡化及導致死亡的可能[40]?？祻歪t學科可指導患者進行康復訓練，使患者進行合適有效的運動鍛煉，延緩或阻止機體功能下降；營養科可提供合理且個體化的營養建議，讓患者盡可能補充到必需的營養元素，減少營養不良的發生。通過各學科的全面評估、康復活動和營養干預相結合，可以預防、延緩衰弱進程，甚至能夠逆轉衰弱狀況。目前針對COPD并衰弱患者多學科綜合干預的研究尚不多見，無法作出系統性的歸納和總結，需要醫學科研人員及臨床工作者進行更多相關的探討研究。

6 小結與展望

目前國內關于衰弱的研究大多數集中在心血管系統領域，而針對COPD患者衰弱的研究尚不多見。衰弱與COPD之間關系密切，兩者能夠相互作用和影響，干預衰弱可能延緩COPD的進程及改善COPD患者的預后，治療COPD可能降低衰弱程度，甚至逆轉衰弱狀況。干預COPD并衰弱的發病機制和危險因素，對衰弱COPD患者有積極的作用。隨著我國開始進入老齡化社會，COPD患者將會越來越多，其衰弱狀況應引起醫務人員的重視，做到對衰弱的早期識別，篩查出其中的高危人群，并針對性制定全面且合理的干預方案。目前針對COPD并衰弱患者的營養干預及多學科綜合干預的研究相當缺乏，未來應該進行更多相關的研究和探討。同時，衰弱在COPD患者中很容易被忽略，在以后的研究中應特別關注這一類人群，積極為其探索出有效的干預措施。