復發型吉蘭—巴雷綜合征臨床特征及其復發預測因子分析

陳雪婷，鄭惠文，張琪，劉潔，張作慧，劉永海

吉蘭—巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)是一種自身免疫介導的主要累及脊神經根、周圍神經和腦神經的急性周圍神經病,是目前全球遲緩性癱瘓最常見的病因[1]。GBS多呈急性單相病程，恢復過程中癥狀可有短暫波動，極少復發，既往文獻報道顯示1.0%～7.7%的GBS患者會復發，其變異型Miller Fisher綜合征的復發率更高，可達12%[2-4]。 復發型吉蘭—巴雷綜合征(recurrent Guillain-Barré syndrome，rGBS)與吉蘭—巴雷綜合征治療相關波動和慢性吉蘭—巴雷綜合征急性發作均表現為反復發作的弛緩性癱瘓，臨床上難以區分，但三者的治療方式卻有所不同，相比于rGBS, 吉蘭—巴雷綜合征治療相關波動的患者往往需要更長療程的靜脈注射免疫球蛋白治療，慢性吉蘭—巴雷綜合征急性發作的患者一般首選激素類藥物治療[5-6]，因此早期做出正確的診斷對治療有重要的指導意義。此外，隨著rGBS復發次數的增加，疾病嚴重程度和殘疾程度都有增加趨勢[7]，許多患者因延誤治療遺留明顯后遺癥，給社會和家庭帶來沉重的負擔。因此，歸納rGBS患者的臨床特征及分析其復發的預測因子有重大的臨床意義。既往文獻報道顯示[1]，炎性因子在GBS發病過程中起著重要作用，其是否促進GBS復發尚無系統研究，現歸納rGBS患者的臨床特征，分析外周血和腦脊液中炎性因子與GBS復發的相關性，為疾病的診療和早期干預提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 病例來源 選取2015年1月—2020年6月徐州醫科大學附屬醫院神經內科收治GBS患者183例,其中rGBS患者11例(復發組)，單相病程GBS患者172例(未復發組)。

1.2 病例選擇標準 (1)納入標準： 符合GBS診治指南的診斷標準[7-8]。rGBS定義為[2-4]：①至少2次發作的肢體對稱性弛緩性癱瘓伴腱反射減弱或消失，每一次發作均符合GBS的診斷標準；②每次發作到癥狀達峰時間<4周，且在恢復過程中Hughes評分改善>2分或基本恢復正常；③每次發作間隔至少2個月。(2)排除標準：①吉蘭—巴雷綜合征治療相關波動和慢性吉蘭—巴雷綜合征急性發作；②患者有其他引起周圍神經病的相關病史；③發病前使用神經節苷脂；④存在神經肌肉接頭病變，神經前角病變或肌肉病變。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 臨床資料收集：包括患者性別、年齡等一般資料；詳細記錄患者的臨床特征，包括前驅事件類型、潛伏期、達峰時間、臨床癥狀和體征(運動癥狀、感覺癥狀、顱神經麻痹、自主神經功能障礙、呼吸困難、機械通氣等)。

1.3.2 血液學指標檢測：患者均于入院后第1～3天留取外周血約10 ml,采用上海希森美康醫用電子有限公司5分類全自動血球儀及配套試劑(EDTA-K2)測定血常規(包括白細胞、中性粒細胞和淋巴細胞)；采用ELISA法檢測血清T細胞因子水平(包括白介素-8、白介素-12、白介素-13和腫瘤壞死因子-α)，儀器為美國伯樂公司Model型酶標儀，試劑盒由美國RD公司提供。

1.3.3 腦脊液檢查：患者均于發病7～10 d行腰椎穿刺術，留取腦脊液約5 ml,采用奧林巴斯BX-51型顯微鏡及圖文分析系統完成腦脊液白細胞檢測，使用瑞士羅氏診斷公司Cobas 8000分析儀，采用免疫散射比濁法測定腦脊液蛋白含量。

1.3.4 肌電圖檢查：所有患者均于發病第7～10 d行肌電圖檢查，患者平臥于檢查床上，保持皮膚溫度>32℃，采用丹麥Medtronic公司Keypoint肌電圖儀進行電生理檢測。記錄其常規測定的4條運動神經和3條感覺神經的神經電生理指標：MNCV、DL、CMAP、SNCV、SNAP等，并參考Hadden等的相關研究定義分為5型：脫髓鞘型(AIDP)、軸索型(AMAN+AMSAN)、分型不明、無反應型、正常[9]。其中，脫髓鞘型主要表現為MNCV減慢、DL延長，嚴重時出現傳導阻滯，CMAP波幅相對正常；軸索型主要表現為CMAP、SNAP波幅下降，DL、MNCV、SNCV相對正常。

1.3.5 疾病嚴重程度評估：參考Hughes評分[10]對患者進行評估，該評分根據患者運動情況進行相關功能評估，是目前公認的評價病情嚴重程度及殘疾程度的量表；0分：健康狀態；1分：癥狀輕微，可以跑步；2分：不能跑步，在平地上無需幫助可行走10 m以上；3分：在幫助下，平地上可行走10 m；4分：被動臥床或需要做輪椅；5分：呼吸肌無力，需要機械通氣；6分：死亡。

2 結 果

2.1 GBS復發率 183例GBS患者中，rGBS患者11例(6.0 %)，單相病程的GBS患者172例。 GBS患者183例中，20例因癥狀輕微、神經電生理特征不典型未被分型，最終被確診為Miller-Fisher綜合征 (MFS)13例，復發2例(15.4%)；軸索型97例，復發2例(2.1%)；脫髓鞘型53例，復發7例(13.2%)。

2.2 2組臨床特點比較 與未復發組GBS患者比較，復發組患者首發年齡較低,癥狀達峰時間較短，肢體無力和自主神經功能障礙比例、疾病高峰期Hughes評分較低，脫髓鞘型比例較高，軸索型比例較低(P<0.05)；而2組在性別、感覺障礙、顱神經麻痹、機械通氣比例比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組患者臨床特點比較 [例

2.3 2組血清和腦脊液炎性標志物比較 與未復發組患者比較，復發組患者首次發病時外周血中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)、血清白介素-8(IL-8)升高，淋巴細胞計數(LY)和IL-13降低(P<0.05)；而2組在白細胞(WBC)、中性粒細胞計數(NE)、IL-12、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及腦脊液WBC、蛋白水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表2。

2.4 rGBS危險因素分析 將單因素分析中差異有統計學意義的指標納入多因素 Logistic 回歸分析，由于肢體無力、自主神經功能障礙、達峰時間與Hughes評分存在多重共線性問題，只選擇Hughes評分納入回歸方程。由于NLR與淋巴細胞計數存在多重共線性問題，所以二者只選擇NLR納入回歸方程。結果顯示，高NLR為GBS復發的獨立危險因素，高IL-13為其保護因素，見表3。

表2 2組外周血和腦脊液炎性標志物比較

表3 GBS復發的多因素 Logistic 回歸分析

2.5 炎性標志物對rGBS的預測價值 ROC曲線結果顯示，NLR預測GBS復發的截斷值為4.09，對應的曲線下面積為0.705(95%CI0.587～0.821)，敏感度為80.0%，特異度為62.7%；IL-13預測GBS復發的截斷值為36.5 pg/ml，對應的曲線下面積為0.725(95%CI0.570～0.879)，敏感度和特異度分別為72.4%和70.3%。NLR聯合IL-13預測GBS復發對應的曲線下面積為0.818(95%CI0.684～0.942)，敏感度為73.3%，特異度為82.5%，見表4、圖1。

表4 NLR、IL-13及聯合檢測對GBS復發的預測價值

圖1 NLR、IL-13及聯合檢測對GBS復發的預測價值ROC曲線

3 討 論

GBS是一種體液免疫和細胞免疫共同介導的主要累及脊神經根、周圍神經和腦神經的急性周圍神經病,多為單項病程，極少復發，本研究中復發率為6.0%，與既往文獻報道一致。其中脫髓鞘型和Miller-Fisher綜合征的復發率相對較高，表明AIDP和MFS患者具有較高的復發易感性。脫髓鞘型復發率高可能與Fas受體功能缺陷有關，該受體由活化的T淋巴細胞表達，通過介導T淋巴細胞凋亡消除自身免疫性T細胞而抑制免疫應答[11]。Fas受體功能缺陷時T細胞調節障礙導致脫髓鞘的發生，而在軸索型GBS中，抗神經節苷酯抗體起主要作用[1,12]。Fas功能缺陷或T細胞調節過程中其他功能障礙有助于解釋脫髓鞘型比軸索型更頻繁地復發。而與Miller-Fisher綜合征復發相關的促發因素尚不清楚，魯立穎等[13]觀察到HLA-DR2在復發型MFS患者血清中出現頻率較高，提示HLA-DR2可能與復發型MFS有關。Ayas等[14]報道了1例8年內3次復發的MFS病例，該患者GQ1b抗體陽性，提示GQ1b抗體可能為MFS復發的危險因素。本研究受技術條件限制，未檢測HLA-DR2和GQ1b抗體,二者是否與MFS的復發有關，尚需進一步基礎實驗證實。

通常認為GBS是由感染或其他免疫刺激引起的針對周圍神經及脊神經根的異常免疫反應，微生物與神經抗原之間的分子模擬機制目前被認為是導致GBS發病的主要機制之一，隨著空腸彎曲菌外膜上的脂寡糖與人體周圍神經軸突的神經節苷脂存在著分子模擬的揭示[15-17]，這一機制逐漸被接受。盡管許多個體暴露于GBS的致病因素(如空腸彎曲菌)下，但大多數個體都不會發生自身免疫反應而致病，提示GBS除與感染或其他免疫刺激誘發的免疫應答有關外，也可能與機體的免疫狀態有關。若機體的免疫功能低下，免疫系統通常不足以清除致病因子，也不足以對神經系統產生嚴重影響。本研究中，復發組疾病嚴重程度較未復發組低，提示癥狀輕的GBS患者存在更高的復發傾向，也從側面印證了機體免疫狀態與GBS復發有關。

淋巴細胞是細胞免疫和體液免疫的關鍵參與者，對免疫系統起著至關重要的作用，淋巴細胞的喪失降低了機體的免疫功能，減少了致病因子的清除率，增加GBS復發幾率[18]，這與本研究復發組淋巴細胞低于未復發組的結論一致。但后續研究證明，外周血淋巴細胞計數雖然獲得簡單，但易受干擾，穩定性差，有時甚至得出相互矛盾的結論。NLR值則整合了特異性及非特異性免疫，是反映機體免疫炎性狀態的綜合性指標[19]。研究證實，GBS患者血清炎性標志物NLR明顯升高，炎性反應貫穿于GBS發病和轉歸的所有階段[20]，但目前國內外尚無關于NLR預測GBS復發的相關報道，本研究創新性地將NLR納入預測GBS復發的模型，發現GBS患者首次發病時NLR水平越高，復發風險越大，但鑒于本研究為單中心研究，所納入病例有限，尚需擴大樣本量進一步證實。

IL-13主要由活化的Th2細胞分泌，能抑制單核巨噬細胞產生多種趨化因子和致炎因子，從而具有抗炎作用[21]。GBS急性期IL-13水平迅速升高，可能與炎性因子大量釋放，機體為拮抗炎性細胞浸潤，IL-13反饋性表達有關。本研究發現，高水平IL-13可能為阻止GBS復發的保護性因子。分析原因可能是IL-13可減輕炎性反應損害、終止病理免疫反應，有利于周圍神經髓鞘和軸索的修復。此外，本研究還發現，IL-8為GBS復發的危險因素，IL-8由單核細胞、T淋巴細胞釋放，是對中性粒細胞有趨化作用的早期炎性因子[22]。Breville等[23]研究證明，在GBS急性期血清中可以檢測到高水平的IL-8，但其在疾病的進展和轉歸中的作用，以及與GBS復發的相關性和參與復發的機制目前還未見報道，尚需進一步基礎實驗闡明。

目前國內外還沒有關于預測GBS復發量表或模型的研究，本研究將NLR和IL-13相結合，預測GBS復發風險，具有較高的敏感度和特異度，當NLR>4.09或IL-13<36.5 pg/ml時，需考慮GBS復發的可能。鑒于臨床檢測NLR和IL-13簡單、快速，有望成為rGBS潛在的生物標志物和干預靶點。

本研究尚存在一些不足，首先本研究只納入近5年的病例，單相病程的GBS患者在今后幾年仍有復發可能，對復發率的估計存在一些誤差；其次，本研究為單中心研究，樣本量較小，某些結論可能存在一定偏倚；因此，今后仍需擴大樣本量和隨訪時間進一步補充和修正。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

陳雪婷：提出研究思路，設計研究方案，實施研究過程，分析臨床數據，撰寫論文，論文修改；鄭惠文：搜集整理資料，查找參考文獻；張琪：搜集整理資料；劉潔：數據統計處理；張作慧：審核論文；劉永海：修改總指導