中性粒細胞與淋巴細胞計數比值在診斷呼吸機相關性肺炎中的應用

羅彬，林爽，楊健，方喆琦，馬駿麒

呼吸機相關性肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)作為重癥醫學科機械通氣患者常見的院內感染，其診斷與治療較為困難，具有較高的病死率，VAP可顯著延長機械通氣及住院時間，并可明顯增加住院費用[1-6]。如何早期診斷及改善VAP預后是目前重癥醫學領域的研究熱點。單純根據病史體征及影像學對VAP進行診斷特異度不高，細菌培養雖然特異度高，但所需周期較長，導致其早期診斷困難;同時精準評估VAP患者病情的嚴重程度，對于改善VAP患者的預后亦具有重要的臨床價值。在細菌感染時，機體會大量產生和釋放中性粒細胞，同時因為感染導致機體免疫功能下降，T淋巴細胞大量凋亡，而凋亡細胞抑制大量活化T淋巴細胞的增殖活性，以上共同導致中性粒細胞計數增多，淋巴細胞計數減少，因此，臨床上通常將中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)作為全身炎性反應的標志物[7]。現動態觀察機械通氣患者NLR、降鈣素原(PCT)水平及臨床肺部感染評分(CPIS)的變化水平，并分析NLR與VAP診斷及預后的相關性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年12月—2019年12月新疆醫科大學第五附屬醫院重癥醫學科收治有創機械通氣治療患者77例， 根據7 d內是否發生VAP分為VAP組24例與非VAP組53例。 2組患者性別、年齡、APACHE Ⅱ評分、氧合指數、基礎病、機械通氣原因比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。VAP組患者再根據抗感染治療1周后效果不同分為改善亞組(n=17)和惡化亞組(n=7)。本研究經醫院倫理委員會批準，患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標準 (1)VAP診斷標準[8]：氣管插管或氣管切開患者接受機械通氣48 h以后胸部X線片出現新發生的或進展性浸潤陰影，同時滿足下列2項：①體溫>38℃或<36℃；②外周血白細胞計數<4×109/L或>10×109/L；③氣管支氣管內出現膿性分泌物，并除外肺水腫、急性呼吸窘迫綜合征、肺結核、肺栓塞等疾病，撤機、拔管48 h內出現的肺炎仍屬VAP。(2)納入標準：患者機械通氣>48 h，年齡≥18歲。

表1 2組患者臨床資料比較

(3)排除標準：明確肺部感染、肺水腫、肺結核、肺嗜酸性粒細胞浸潤癥、肺血管炎、惡性腫瘤，長期應用糖皮質激素或免疫抑制劑治療，嚴重肝腎功能不全者，年齡<18歲，孕婦及哺乳期者，有過敏史者。

1.3 觀察指標與方法

1.3.1 NLR檢測：患者于入ICU機械通氣開始時，行機械通氣第4 d、7 d，確診VAP抗感染治療1周后分別抽取空腹肘靜脈血5 ml，其中2 ml置于EDTA抗凝真空采血管，充分混勻，采用美國貝克曼血球分析儀780檢測血常規中性粒細胞計數和淋巴細胞計數，并計算NLR。 試驗嚴格按照試劑盒說明操作。

1.3.2 血清PCT檢測： 上述不同時段抽取靜脈血3 ml， 離心分離血清，并置于-20℃水箱中保存待檢，采用熒光法測定血清PCT，相關試劑盒及熒光免疫定量分析儀均購自南京基氮有限公司，試驗嚴格按照試劑盒說明操作。

1.3.3 CPIS評估[9]:于入ICU機械通氣開始時，行機械通氣第4天、第7天，確診VAP抗感染治療1周后進行CPIS評估。CPIS 評分由氧和指數、體溫、白細胞計數、氣道分泌物、分泌物細菌培養、X線胸片表現組成,最高評分為12分，分值越高,預后越差。

2 結 果

2.1 2組NLR、PCT水平和CPIS評分比較 機械通氣開始時，2組NLR、PCT水平及CPIS比較差異均無統計學意義(P>0.05)；在機械通氣第4 d時，VAP組NLR、PCT、CPIS均高于機械通氣開始時(P<0.05)，非VAP組機械通氣開始時與機械通氣第4 d的NLR、PCT、CPIS比較差異均無統計學意義(P>0.05)，且VAP組高于非VAP組(P均<0.01)，見表2。

2.2 2亞組NLR、PCT水平和CPIS評分比較 24例患者中，VAP改善亞組17例 (70.83%)，惡化亞組7例(29.17%)。改善亞組氣道膿性分泌物減少，體溫恢復正常，外周白細胞計數降低，氧和指數，X線胸片改善。惡化亞組氣道膿性分泌物增多，體溫>38℃，氧和指數、X線胸片惡化。抗感染治療1周后，改善亞組NLR、PCT、CPIS均顯著低于確診VAP時(P均<0.05)，而惡化亞組則均顯著高于確診VAP時(P均<0.05)，改善亞組顯著低于惡化亞組(P均<0.01)，見表3。

2.3 VAP患者NLR、PCT水平與CPIS評分的相關性 在VAP患者中，NLR、PCT均與CPIS呈正相關(r=0.847、0.836，P均<0.01)。

2.4 NLR、PCT、CPIS診斷VAP效能的ROC曲線分析 NLR診斷VAP的敏感度、特異度均高于CPIS，三者聯合診斷VAP的敏感度及特異度顯著高于單一的NLR、PCT、CPIS檢測，見圖1、表4。

表2 2組患者不同時點NLR、PCT和CPIS比較

表3 2亞組患者不同時點NLR、PCT水平和CPIS評分比較

表4 NLR、PCT和CIPS在VAP診斷中的價值

圖1 NLR、PCT、CPIS及三者聯合診斷VAP效能的ROC曲線

3 討 論

機械通氣是危重癥患者經常使用的器官功能支持措施，而隨著人工氣道的建立，呼吸道防御屏障破壞，且危重癥患者通常免疫功能受損，極易發生VAP。危重癥患者一旦發生VAP，可能會導致患者機械通氣、住院時間延長，醫療費用增加，甚至最終引起患者死亡[10]。目前針對VAP所采取的常規治療方法效果不理想，是危重癥患者治療的一道難題[11]。早期診斷VAP可以減少機械通氣時間、住院時間及醫療費用，降低機械通氣患者的病死率[12]。臨床上主要依靠病史、查體、血常規、影像表現及病原學檢查診斷VAP，如癥狀體征、血常規、X線胸片等傳統指標雖然診斷敏感度較高，但特異度較低，雖然病原學培養的特異度高，但所需要時間較長，因此VAP早期診斷困難，極有可能致使患者的治療時機延誤。在感染性疾病診斷中PCT、IL-6、CRP等指標的作用近些年來已得到肯定，但由于價格較貴，限制了其廣泛應用[13]。機體在感染過程中，細菌侵入體內誘導細胞因子釋放，刺激趨化作用，在骨髓中產生和釋放大量中性粒細胞，導致中性粒細胞增高，而機體在感染過程中免疫系統功能下降，導致T淋巴細胞大量凋亡，凋亡細胞使大量活化的T淋巴細胞受到抑制，從而使T淋巴細胞的增殖活性降低[14-16]，以上共同導致中性粒細胞計數增高，淋巴細胞計數降低，NLR增大，因此，常將NLR作為反映全身炎性反應狀態的指標[16-17]。NLR只需檢查血常規即可獲得，簡單、方便、經濟，較單純的中性粒細胞和淋巴細胞更突出、準確，因為后者容易受到生理、病理和物理因素的影響[18-19]。因此，NLR能否作為VAP的診斷指標，能否為VAP的預測和診斷提供輔助作用，已成為臨床研究的重點[20-22]。已有一些研究證明，NLR可作為反映機體感染的特異性指標，對于診斷感染性疾病具有很高的價值，并有助于區分細菌感染的類型[23-26]。

本研究檢測了VAP組與非VAP組患者機械通氣前后NLR、PCT水平及CPIS評分，結果顯示機械通氣第4 d VAP組NLR顯著高于非VAP組(P<0.05)，確診VAP時NLR、PCT與CPIS均呈正相關(P<0.01)，采用ROC曲線進一步分析，NLR診斷VAP的AUC為0.845，臨界值為8.765時，NLR診斷VAP的敏感度83.33%，特異度75.47%，均高于CPIS，說明NLR在診斷VAP時的優勢較CPIS高，NLR、PCT、CPIS三者聯合診斷VAP的敏感度及特異度顯著高于單一的NLR、PCT、CPIS檢測，提示聯合應用NLR、PCT及CPIS有助于早期診斷VAP。此外，本研究還監測了VAP改善亞組與惡化亞組患者抗感染治療1周后的NLR水平，結果發現惡化亞組較改善亞組顯著增高(P<0.01)，提示動態監測NLR水平有助于判斷VAP患者的預后。

綜上所述，NLR對于VAP的早期診斷具有良好的預測效果，其診斷VAP的敏感度及特異度較高，并有助于判斷預后，同時NLR相對于PCT、CRP、IL-6等感染指標更加簡單、方便、經濟。因此，動態監測NLR水平對于早期診斷VAP及進行預后評估有一定的臨床價值。但本研究還有一定的局限性，如樣本量偏少，患者病情變化可能會導致NLR值快速變化等，這也影響了統計數據的實時性和準確性，在未來將進行更大樣本量的前瞻性研究予以證實。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

羅彬:提出研究思路，設計研究方案，進行統計學分析，論文撰寫，論文修改；林爽：進行統計學分析，論文撰寫，論文修改；楊健、方喆琦：實施研究過程，資料搜集整理；馬駿麒：提出研究思路，論文審核