育齡期子宮內膜異位癥合并不孕癥患者臨床特征及腹腔鏡術后輔助生殖妊娠結局影響因素分析

劉 丹，梁新新

(空軍軍醫大學唐都醫院婦產科生殖醫學中心，陜西 西安710038)

子宮內膜異位癥(Endometriosis，EMT)指子宮內膜組織生長浸潤于子宮體腔之外婦科疾病。不孕癥指有正常性生活而未避孕、或夫妻同居長達1年而為受孕的現象。通常EMT與不孕癥是相互影響，互為發病因素的。EMT可通過改變女性宮腔內環境、影響盆腔結構及功能、影響卵巢功能等，損傷其子宮內膜容受性、排卵或受精作用，從而導致不孕癥發生；反之不孕癥亦是EMT發生的危險因素之一。據報道，EMT患者中并發不孕癥患病率高達30%～50%，不孕癥患者中EMT患病率高達25%～50%[1]。“縮小消除病灶、緩解消除疼痛、促進生育”是臨床治療EMT合并不孕癥的主要目標[2]。EMT合并不孕癥治療過程需綜合考慮患者年齡、臨床癥狀體征、患者意愿等，對不同臨床癥狀體征者給予個體化和規范化治療。手術病灶切除是目前臨床使用較為廣泛EMT合并不孕癥治療方法，術后輔以體外受精-胚胎移植(In vitro fertilization-embryo transfer，IVT-ET)能有效促進不孕癥患者成功妊娠，幫助部分育齡期女性最終實現生育夢想。但實踐顯示，受術前臨床病理特征和術后促排卵效果等多種因素影響，仍有部分術后接受IVF-ET輔助生殖治療的患者最終并未成功受孕分娩[3-4]。探究EMT合并不孕癥患者臨床特征，分析影響術后IVF-ET助孕結局的具體危險因素，有助于臨床醫師進一步指導MET合并不孕癥臨床治療，改善助孕結局，滿足育齡女性生育愿望[5]。鑒于此，本研究就育齡期EMT合并不孕癥患者臨床特征及影響患者術后IVF-ET助孕結局的相關因素進行了回顧性分析，以期為有生育需求EMT合并不孕癥患者臨床治療提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年2月至2019年12月在本院接受腹腔鏡手術治療的MET合并不孕癥患者286例為研究對象。病例納入標準：①年齡18～49歲；②符合《子宮內膜異位癥的診治指南》[6]診斷標準，經宮腔鏡檢查確診，且符合不孕癥診斷標準；③接受過EMT手術治療，且術后接受IVF-ET助孕；④臨床資料完整。排除標準：①合并子宮肌瘤、卵巢腫瘤、輸卵管積水等；②由多囊卵巢綜合征、甲狀腺疾病、宮頸或宮腔粘連、子宮息肉等其他疾病所致不孕；③男方弱精、少精癥等所致不孕。

1.2 研究方法

1.2.1 手術治療：取平臥位，全麻，臍下取1 cm切口，建立CO2氣腹，另于腹下兩側相當于麥氏點水平處做兩個0.5 cm穿刺點；術中依據患者具體情況，對其進行異位囊腫剝除、分離盆腔粘連、電凝灼燒盆腔內異位病灶、去除深部異位病灶、糾正扭曲輸卵管，最大限度清除肉眼可見異位病灶，最大程度恢復正常盆腔解剖學結構；術畢，大量無菌生理鹽水對腹腔進行沖洗，實施輸卵管美藍通液，必要時，實施輸卵管整形修復手術。術后按照美國生育學會修訂的內異癥分期標準，對患者病理分期進行評估記錄；結合患者年齡、不孕類型和不孕病程，評估患者生育指數(Endometriosis Fertility Index，EFI)評分。

1.2.2 IVF-ET方案：于月經第2～3天測定患者性激素6項和基礎竇卵泡計數(Antral follicle count，AFC)，制定具體促排卵方案。

1.2.2.1 降調節方案：①長效長方案：于月經第2～4天，皮下注射3.75 mg達菲林(批準文號：注冊證號H20130797)，30～35 d后復查內分泌和B超；②超長方案：于月經第2～4天，皮下注射3.75 mg達菲林，28 d后再次注射，再次間隔28 d后復查內分泌和B超。若患者達到降調節標準，即子宮內膜厚度(Endometrial thickness，ET)≤5 mm、孕酮(Progesterone，PRG)<1 μg/L、雌二醇(Estradiol，E2)，則按照150～300 IU/d的劑量為其注射促性腺激素(批準文號：S20110006)，監測黃體生成素(Huteinizing hormone，LH)，當LH水平小于1 IU/L時，按照150～300 IU/d的劑量為其注射人絕經期促性腺激素(Human menopausal gonadotropin，hMG)(國藥準字H10940097)，并監測患者激素分泌水平和卵泡發育情況，從而準確調整促性腺激素(Gonadotropin，Gn)和hMG注射計量：當監測到2～3個直徑>18 mm卵泡時停用Gn，當天開始肌注4000～10000 IU人絨毛膜促性腺激素(Human chorionic gonadotropin，hCG)；在誘發排卵后的36～38 h，于陰超引導下實施穿刺取卵操作。

1.2.2.2 非降調節方案：①微刺激方案：按照2.5～5 mg/d的劑量持續口服來曲唑(批準文號：H20140149)5 d，并酌情注射Gn，期間監測卵泡發育情況；②高孕激素狀態下促排卵方案：于月經2～3 d時開始，按照10 mg/d劑量開始服用醋酸甲羥孕酮(國藥準字H33020715)，直至hCG日，按照150～300 U/d劑量注射尿促性素(國藥準字H10940097)進行促排卵；③拮抗劑方案：于月經第2天測定患者內分泌激素水平，檢查B超，按照150～300 U/d注射Gn，監測卵泡生長情況，當主導卵泡直徑12 mm時，按照0.25 mg/d達菲林至hCG日，當優勢卵泡直徑達18～20 mm時，注射10000 U hCG扳機，35～36 d后取卵。

取胚后參照本院常規人工授精和體外培養，于取卵72 h后行ET。高孕激素狀態下促排方案需凍融胚胎者，選玻璃冷凍-快速解凍法。胚胎移植2周后，監測患者血清β-hCG水平，33～35 d后復查B超，確定助孕結局。

1.3 觀察指標 ①統計納入患者入院時自述癥狀；②統計納入者入院后各項檢查顯示臨床體征及術后組織病理類型；③統計患者術后助孕結果，以孕囊中可見心管搏動和胚芽為妊娠；④分別統計助孕成功者和失敗者患者年齡、不孕年限、體重指數(Body Mass Index，BMI)、術后病理類型(腹膜型、卵巢型、深層浸潤型)、病理分期、發病年齡、不孕病程、手術距離IVF-ET時間、促排方案、EFI、hCG日ET、獲卵數目、可移植胚胎數。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件進行分析。計數資料組間比較選擇χ2檢驗，計量資料組間比較行獨立樣本t檢驗，危險因素分析采用二元Logistic回歸分析。均以P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結 果

2.1 患者臨床特征

2.1.1 主要臨床癥狀：納入患者中193例(72.01%)痛經及下腹痛，56例月經不調(20.90%)，49例性交痛(18.28%)，30例肛門墜脹痛(11.19%)，15例尿痛(5.60%)，11例無明顯自覺癥狀(4.10%)。

2.1.2 主要臨床體征：納入者經檢查顯示：118例(44.03%)子宮內傾、活動受限，91例(33.96%)附件區囊性包塊、活動受限，74例(27.61%)子宮增大，41例(15.30%)宮底韌帶增粗、有觸痛，33例(12.31%)子宮直腸窩有觸痛結節，2例(0.75%)陰道頂紫藍色結節，1例(0.37%)陰道直腸隔觸及腫塊、且有壓痛。

2.1.3 手術病理類型：納入286例EMT合并不孕癥患者經手術證實，其中為腹膜型28例(10.45%)、卵巢型184例(69.40%)、深層浸潤型21例(7.84%)、腹膜+卵巢型24例(8.96%)、腹膜型+卵巢型+深層浸潤型(混合型)11例(4.10%)。

2.2 IVF-ET助孕結局 納入268例患者中155例(57.84%)助孕后成功妊娠，其中81例(42.26%)新鮮周期成功妊娠，74例經凍融胚胎移植周期獲得成功妊娠。

2.3 影響助孕結局的單因素分析 見表1。與助孕失敗者比，助孕成功者年齡和手術距離IVF-ET時間明顯小，病理分期Ⅰ-Ⅱ期、降調促排卵、hACG日ET厚度8～14 mm者占比明顯增大，EFI評分、hCG日ET、獲卵個數、可移植胚胎數明顯增多(P<0.05)，而助孕成功與失敗者在不孕年限、BMI、病理類型分布間比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

表1 影響助孕結局的單因素分析

續表

2.4 影響助孕結局的多因素分析 見表2。

表2 助孕結局影響因素Logisitic回歸分析

以單因素分析結果中P<0.05的項目為自變量(年齡<40歲=0、≥40歲=1；病理分期Ⅰ-Ⅱ期=0、Ⅱ-Ⅲ=1；促排方案降調=0、非降調=1；hCG日ET厚度8～14 mm=0、>14 mm或<8 mm=1)，助孕結果為因變量(成功妊娠賦值=1，失敗=0)，進行多因素Logisitic回歸分析，結果顯示，高齡(≥40歲)是EMT合并不孕患者術后助孕成功的危險因素，EFI、hCG日ET(8～14 mm)、獲卵數目及可移植胚胎數為術后助孕成功的保護性因素(均P<0.05)。

3 討 論

育齡期女性EMS患病率高達10%～15%，亦是導致育齡期女性不孕的常見原因[7]。因MET相關不孕病情復雜，目前，有關EMT與不孕癥發病之間的關系尚未完全明確。明確EMT合并不孕癥患者臨床特征體征有助于疾病的早期確診及個體化治療方案的確定和實施，以提高臨床治療效果，增強育齡期女性助孕效果[8-9]。

以往報道顯示，EMT相關性不孕癥患者中，疼痛相關癥狀發生率先后組高于健康人群[10]。本研究統計結果顯示，納入患者中72.01%就診時自述存在痛經及下腹痛、20.90%月經不調、18.28%性交痛、11.19%肛門墜脹痛等，僅少數無明顯癥狀，與黃俊等[11]報道結果相似。提示，對于因長期不孕而初次糾正患者，若存在痛經、下腹痛、月經不調、性交痛、肛門墜痛等癥狀時，應高度警惕EMT可能，應及時進行宮腔檢查。婦科檢查中子宮內傾且活動受限、附件區囊性包塊且活動受限、子宮增大、宮底韌帶增粗且有觸痛、子宮直腸窩有觸痛結節等體征出現則是EMT確診的重要依據[12]。術中組織病理學檢查顯示，MET合并不孕癥患者主要病灶以卵巢型為主，其次為腹膜型，病情較為嚴重的深層浸潤型及其與腹膜型、卵巢型混合發生率亦較高，與孔林等報道結果相一致[13]。提示，對于因長期不孕而糾正的育齡期女性應詳細詢問其臨床癥狀，依據其自述癥狀進一步婦科檢查，及時進行EMT確診，及早手術清除病灶，調整宮腔內環境，為術后妊娠做準備。

本研究結果顯示，268例患者在宮腔、腹腔鏡EMT病灶切除治療后輔以IVF-ET助孕后，57.84%成功妊娠，該統計結果與以往報道結局相吻合[14]。進一步單因素和多因素Logisitic二元回歸分析顯示，高齡(≥40歲)是EMT合并不孕患者術后助孕成功的危險因素，生育指數、hCG日ET(8～14 mm)、獲卵數目及可移植胚胎數為術后助孕成功的保護性因素。對于不孕癥患者而言，年齡總是影響其生殖預后的重要獨立危險因素之一，主要是隨診年齡增長，女性卵巢儲備功能逐漸下降，尤其在高齡女性中表現更為明顯[15]；而在MET，尤其在卵巢型MET患者中異位內膜對卵巢組織的侵襲、破壞更加劇惡化了卵巢功能對妊娠結局的負性作用[16]，本研究納入患者中81.72%經術中病理組織檢查確定表現為卵巢型病變類型。IVF-ET助孕過程中，如何選擇促排方案抑制一直以來是生殖科醫師關注焦點，尤其是合并EMT術后患者。子宮內膜異位癥EFI是一項綜合患者年齡、妊娠史、不孕時間、輸卵管、MET病情等情況的綜合量化評分系統，與不孕癥患者妊娠率呈顯著正相關[17-18]。有報道顯示，EFI評分9～10分的EMT合并不孕癥患者腹腔鏡術后3年累積妊娠率高達70%，4分以下不到10%[19-20]。本研究納入病例中助孕成功者EFI≥9分占比59.35%，顯著高于失敗者占比(41.59%)，符合以往報道結果[19]。此外，獲得卵泡數目和可移植胚胎數也是影響術后妊娠結局的獨立危險因素，獲得卵泡數越多，提高受精概率提高；可移植胚胎數增加，移植后機體內成功著床妊娠的概率同樣增加，該結果與徐曉航等[3]、蔡海瑜等[21]報道一致。

綜上所述，EMT合并不孕癥多數具有明顯癥狀，詳細準確掌握患者、體征，有助于及時確診，EMT術后輔以體外受精-胚胎移植(IVF-ET)可助育齡期女性獲得較好妊娠結局，但能否助孕成功仍受年齡、促排方案、EFI等多重因素影響，臨床需做好積極干預。