新型內分泌聯合化療治療高危前列腺癌臨床研究

雷 普，盧紅梅，卜小斌，王貴榮

(榆林市第二醫院泌尿外科，陜西 榆林 719000)

前列腺癌是男性發病和病死率均較高的惡性腫瘤，尤其在經濟發達的美國，其發病率位居男性惡性腫瘤之首。近年來，隨著我國人口老齡化進程加劇，居民生活節奏加快，工作壓力增大，飲食結構和居住環境改變，前列腺特異性抗原(Prostate specific antigen，PSA)篩查的推廣和應用，前列腺癌成為我國檢出率和病死率增長最快的惡性腫瘤之一[1]。與其他腫瘤治療一樣，準確評估腫瘤惡性程度，對于治療方案制定和治療效果改善具有重要意義[2]。為更好指導前列腺癌的臨床治療和預后判斷，D’Amico 等[3]建議將前列腺癌分為低、中、高3個危險等級。前列腺癌根治術聯合輔助療法在中低危前列腺癌治療中療效確切，可有效延長患者無病生存時間，但用于高危患者治療中，患者術后并發癥和復發率高，限制了其使用[4]。有臨床研究顯示，除前列腺癌根治術外，局部化療亦是臨床治療高危前列腺癌的標準方案，部分化療方案可有效控制或延緩病情進展，延長緩和生存時間，但長期單純化療患者后期臨床效果欠佳，毒副反應明顯，患者生活質量差[5-6]。雄激素受體(Androgen receptor，AR)信號軸是影響前列腺癌患者病情進展和生存期的重要機制[7]。因此，臨床可將AR信號軸作為癌病治療的作用靶點。為改善高危前列腺癌患者生存質量，延長患者生存期，本研究采用新型內分泌療法聯合化療對31例高危前列腺癌患者進行治療，現將治療結果總結報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年2月至2019年2月在本院接受治療的高危前列腺癌患者59例為研究對象。病納入標準：①符合D’Amico等[3]提出的高危前列腺癌診斷標準，且經組織病理學檢查確診；②入組前為接受過化療和內分泌治療；③預計生存時間>6個月；④非過敏體質；⑤自愿參與研究。排除標準：①存在研究所用藥物使用禁忌證；②隨訪資料不完整；③具有精神病史而無法配合治療；④合并嚴重心肝腎功能障礙。隨機硬幣投擲法將入選者分為兩組。對照組28例，患者年齡46～80歲，平均(54.26±7.22)歲；病理類型：導管腺癌1例，腺鱗癌3例，尿路上皮癌10例，腺泡腺癌14例；腫瘤病理分期：15例T2c期，9例T3a期，4例T3b期；前列腺體積13.05～75.86 ml，平均(48.28±19.35)ml；Gleason評分8～10分，平均(9.11±0.82)分。研究組28例，患者年齡48～79歲，平均(54.63±6.83)歲；病理類型：導管腺癌1例，腺鱗癌5例，尿路上皮癌10例，腺泡腺癌15例；腫瘤病理分期：16例T2c期，10例T3a期，5例T3b期；前列腺體積12.56～75.53 ml，平均(48.07±19.42)ml；Gleason評分8～10分，平均(9.05±0.79)分。兩組患者上述資料間差異無統學意義(均P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

1.2.1 對照組：單純接受化療進行腫瘤抑制治療。化療開始前3 d，預防性服用地塞米松(國藥準字H44024469)，15 mg/次，1次/d，持續服用3 d；3 d后按照，75 mg/m2的劑量靜脈注射多西他賽(國藥準字H20093092)，同時口服強的松(國藥準字H33021207)，5 mg/次，2次/d，持續服用21 d，即1療程。

1.2.2 研究組：在對照組治療基礎上，給予新型內分泌輔助治療，比卡魯胺(國藥準字J20150050)，50 mg/次，1次/d；晨起空腹口服醋酸阿比特龍(國藥準字：H20193207)，1000 mg/次，1次/d。兩組患者均持續治療6個療程。

1.3 觀察指標 ①記錄兩組治療6個療程后達到國內停藥標準(PSA≤0.2 ng/ml)的病例數和持續6個月后PSA回升至4 ng/ml的病例數。②采用國際前列腺癥狀(International Symptoms of Prostate，IPSS)量表，對兩組治療前后梗阻癥狀和刺激癥狀進行評估，該量表包括7個問題，其中第1、3、5、6個問題項目為刺激癥狀評分項目，2、4、7問題項目為梗阻癥狀評分，每個問題分為6個選項，分別記為0～5分，得分越高，則癥狀越嚴重[8]。③記錄兩組治療期間毒副反應。

1.4 療效評價 參照文獻評估兩組持續治療6個療程后[9]：腫瘤病灶完全消失且持續4周未見生化復發=完全緩解(CR)；同入組前相比腫瘤縮小30%及以上且持續時間≥4周=部分緩解(PR)；同入組前相比腫瘤縮小未達到PR標準或病灶體積增加未達到20%=穩定(SD)；同入組前相比腫瘤縮小增大20%及以上或出現新的病灶=進展(PD)。

2 結 果

2.1 兩組患者療效比較 見表1。治療6個療程后，研究組患者腫瘤控制的總體效果明顯優于對照組，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)。

表1 兩組患者療效比較[例(%)]

2.2 兩組達到停藥標準和PSA上升至4 ng/ml比較 研究組治療6個療程后達到停藥標準例數明顯多于對照組，停藥后6個月后PSA上升至4 ng/ml例數明顯少于對照組，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組達到停藥標準和PSA上升至4 ng/ml比較[例(%)]

2.3 兩組腫瘤患者治療前后癥狀改善情況比較 見表3。治療前，兩組梗阻癥狀、刺激癥狀和IPSS總評分間比較差異無統計學意義(均P>0.05)；治療后，兩組梗阻癥狀、刺激癥狀和IPSS總評分均明顯下降，其中研究組各評分顯著低于對照組，兩組比較差異有統計學意義(均P<0.05)。

表3 兩組腫瘤患者治療前后癥狀改善情況比較(分)

2.4 兩組腫瘤患者治療不良反應情況比較 見表4。研究組骨髓抑制和惡心嘔吐發生率明顯低于對照組(P<0.05)，但器官損傷發生率與對照組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。

表4 兩組腫瘤患者治療不良反應情況比較[例(%)]

3 討 論

前列腺癌早期無明顯癥狀，故而早期診斷困難較大，絕大多數確診時已進入中晚期或發生局部病灶轉移、擴散。然近年來，隨著居民健康觀念和意識的增強，PSA早期篩查的推廣和普及，我國前列腺癌確診率出現明顯升高趨勢[10]。目前，在前列腺癌治療中，早期和中期以根治為目的，晚期則以緩解疼痛、改善臨床癥狀和生存質量，延長生存期為主[11]。臨床依據患者TNM分期、Gleason評分和PSA表達水平，將未發生遠處轉移或擴散的前列腺癌患者分為低危、中危和高危3個等級。臨床實踐證實，T1-T2b期的低危和中危前列腺癌患者接受手術切除治療，可獲得最佳效果，T3-T4期患者手術風險大，術后并發癥多[12-13]。

化療是臨床治療高危前列腺癌的常用方法之一，可在一定程度上控制病灶增大或擴散轉移，改善患者臨床癥狀，但該方法使用的有效率和后期毒副反應，嚴重限制了其使用范圍。目前，越來越多研究證實雄激素持續刺激機體癌細胞內雄激素受體(Androgen receptor，AR)表達是前列腺癌變進展的主要病理機制[14-15]。機體代謝中，細胞素P45017A1酶是催化前列腺癌細胞和腎上腺細胞合成雄激素所必需的前提物質[16]。因此，將內分泌治療定位高危前列腺癌的標準方法之一。比卡魯胺屬于雄激素拮抗劑類藥物，可通過AR和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3的介導，加速癌細胞凋亡。現代藥理研究證實，比卡魯胺除能誘導人體前列腺癌細胞凋亡之外，還可有效抑制前列腺癌細胞增殖，此外，還具有抑制PSA和AR表達的作用[17-18]。因癌細胞自身耐藥性強，經過長時間化學藥物誘導，癌細胞耐藥性會進一步增強。隨著現代醫學對AR信號通路的深入研究，阿比特龍等新一代內分泌治療藥物問世。阿比特龍不僅能抑制睪丸和腎上腺雄激素表達，而且能阻斷前列腺癌細胞自身對雄激素的合成分泌，從而更好地發揮阻斷病情進展，延長患者生存時間，提高患者生存質量的治療目的[19]。為有效改善高危前列腺癌患者臨床癥狀，提高臨床治療效果，本研究嘗試采用新型內分泌療法聯合化療對高危患者進行治療，結果顯示，研究組治療6個療程后梗阻癥狀、刺激癥狀評分低于對照組，停藥達標率明顯高于對照組，治療后6個月內PAS回升(4 ng/ml)低于對照組，總體臨床效果明顯。這主要歸因于，兩種內分泌藥物對雄激素和AR合成分泌通路的阻斷，與化療聯合，從多方面發揮抑制腫瘤細胞增殖，促進腫瘤細胞凋亡的治病機制[20]；同時，患者停藥達標率提高，從側面證實，新型內分泌聯合化療可減少化療次數，降低化療藥物使用量，這可能也是研究組患者脊髓抑制和嘔吐惡心等毒副作用顯著降低的原因之一。

綜上所述，新型內分泌治療聯合化療治療高危前列腺癌療效優于單獨化療，可有效改善患者臨床癥狀，促進PSA下降，抑制短期內PSA回升，減少不良反應。