血清黏蛋白-1與胸苷激酶1及癌胚抗原聯(lián)合檢測在老年直腸癌患者預(yù)后評估中的應(yīng)用價值

袁穎(通信作者)，馮志剛

1 南京醫(yī)科大學附屬淮安第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科 (江蘇淮安 223300)；2 新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團奎屯中醫(yī)院腫瘤科 (新疆奎屯 833200)

直腸癌具有病情隱匿性強、病死率高等特點，發(fā)現(xiàn)時多已進展至中晚期，需采取化療手段進行治療，但有部分老年患者化療后的效果較差，預(yù)后不甚理想，因此，準確評估老年直腸癌患者的預(yù)后情況，并采取有效的措施進行干預(yù)非常必要。隨著生物學技術(shù)的不斷發(fā)展，利用血清學指標來評估惡性腫瘤患者的預(yù)后成為研究熱點。黏蛋白-1(mucin-1，MUC-1)屬于大分子糖蛋白，可調(diào)節(jié)細胞的遷移及黏附[1]。胸苷激酶1(thymidine kinase 1，TK1)屬于基因合成重要酶類，參與實體腫瘤細胞的增殖[2]。癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)是消化道腫瘤的特異性標志物，主要參與腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[3]。結(jié)合MUC-1、TK1、CEA對細胞的遷移、增殖作用，推測上述血清指標可能對老年直腸癌患者的預(yù)后有一定的評估價值。本研究即就血清MUC-1、TK1及CEA聯(lián)合檢測在老年直腸癌患者預(yù)后評估中的應(yīng)用價值進行探討，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年1—12月我院收治的66例老年直腸癌患者的臨床資料。納入標準：經(jīng)影像學檢查及病理組織活檢確診為直腸癌；臨床資料與影像學資料均完整；Karnofsky功能狀態(tài)評分≥60分。排除標準：合并其他原發(fā)性惡性腫瘤或轉(zhuǎn)移癌；存在心、肝、腎等器官疾病；在入組前進行相應(yīng)抗腫瘤治療；非原發(fā)性結(jié)腸癌。本研究已獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1檢測方法

在患者入組后采集空腹外周肘靜脈血5 ml置于肝素鈉抗凝管內(nèi)，在1 h內(nèi)用TD5A自動脫蓋離心機(長沙英泰儀器有限公司)以4 000 r/min的離心速度、10 cm的離心半徑離心10～15 min，取上層血清，選擇武漢萊瑞特公司提供的試劑盒及美國BectonDickinson公司生產(chǎn)的酶標儀，采用酶聯(lián)免疫法測定血清MUC-1水平；選擇上海康朗生物科技有限公司提供的試劑盒及配套設(shè)備，采用酶免疫點印跡化學發(fā)光法測定血清TK1水平；選擇深圳華瑞同康生物技術(shù)有限公司提供的試劑盒及配套設(shè)備，采用化學發(fā)光免疫法測定血清CEA水平。上述檢測步驟均嚴格按照試劑盒要求于6 h內(nèi)完成。

1.2.2治療方法

采用FOLFIRI方案進行化療，靜脈滴注180 mg/m2伊立替康(山西普德藥業(yè)有限公司,國藥準字H3278766)；靜脈滴注400 mg/m2四氫葉酸鈣(江蘇恒瑞醫(yī)藥公司,國藥準字H1618323)，2 h后靜脈注射400 mg/m25-氟尿嘧啶(山西普德藥業(yè)有限公司,國藥準字H3278766)，46h內(nèi)泵注2 400～3 000 mg/m25-氟尿嘧啶，每2周重復(fù)1次，治療3個周期后全面復(fù)查并評價療效。

1.3 評價指標

比較不同預(yù)后患者的相關(guān)資料，并分析血清MUC-1、TK1、CEA評估老年直腸癌患者預(yù)后不良風險的效能。在完成FOLFIRI化療后，依據(jù)實體瘤的療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)評估患者預(yù)后改善情況，完全緩解，病灶完全消失，且維持4周；部分緩解，腫瘤最大徑之和降低超過30%，且維持4周；疾病穩(wěn)定，腫瘤最大徑之和降低在30%以下或增加在25%以下；疾病進展，腫瘤最大徑之和增加≥25%，或有1個或多個新病灶出現(xiàn)[4]；將完全緩解和部分緩解患者納入預(yù)后良好組，將疾病穩(wěn)定和疾病進展患者納入預(yù)后不良組。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 預(yù)后情況

66例患者中完全緩解10例、部分緩解41例、疾病穩(wěn)定10例、疾病進展5例。化療后預(yù)后不良15例(22.73%)，預(yù)后良好51例(77.27%)。

2.2 不同預(yù)后患者的相關(guān)資料比較

預(yù)后不良患者的性別、年齡、腫瘤直徑與預(yù)后良好患者比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；預(yù)后不良患者的血清MUC-1、TK1、CEA水平均高于預(yù)后良好患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

2.3 血清MUC-1、TK1、CEA評估老年直腸癌患者預(yù)后不良風險的效能分析

將化療前的血清MUC-1、TK1、CEA表達量作為檢驗變量，將化療后預(yù)后情況作為狀態(tài)變量(1=預(yù)后不良，0=預(yù)后良好)，繪制ROC曲線(圖1)，結(jié)果顯示，血清MUC-1、TK1、CEA單一檢測及聯(lián)合檢測評估老年直腸癌患者預(yù)后不良風險的AUC分別為0.758、0.801、0.757、0.889，且以聯(lián)合檢測的預(yù)測價值最佳，依據(jù)ROC曲線得出血清MUC-1、TK1、CEA表達量的cut-off值分別為27.099 U/ml、4.062 pmol/L、15.698 μg/L，在該cut-off值下，取特異度、靈敏度，見表2。

表1 不同預(yù)后患者的相關(guān)資料比較

注：MUC-1為黏蛋白-1，TK1為胸苷激酶1，CEA為癌胚抗原圖1 血清MUC-1、TK1、CEA單一檢測及聯(lián)合檢測評估老年直腸癌患者預(yù)后不良風險的ROC曲線

表2 血清MUC-1、TK1、CEA評估老年直腸癌患者預(yù)后不良風險的效能分析

3 討論

FOLFIRI化療方案是中晚期直腸癌患者常用的治療方法，能有效消滅腫瘤細胞，延長患者的生存時間，但仍有部分老年直腸癌患者在接受該化療方案治療后的預(yù)后效果不甚理想，因此，及早評估老年直腸癌患者的預(yù)后情況，篩選出預(yù)后不良的高危病例，對其實施針對性干預(yù)對提升綜合療效具有重要的意義。

目前，臨床尚不明確直腸癌的發(fā)病機制，探討診斷直腸癌靈敏度、特異度高的分子標志物一直是研究的熱點。本研究結(jié)果顯示，預(yù)后不良患者的血清MUC-1、TK1、CEA水平均高于預(yù)后良好患者，提示血清MUC-1、TK1、CEA可能與老年直腸癌患者的預(yù)后有一定的關(guān)系。經(jīng)分析，其原因為，MUC-1屬于上皮細胞分泌和合成的糖基化蛋白，可潤滑并保護人體腔道黏膜，覆蓋在腸道上皮細胞的表面，形成腸道黏液保護屏，當血清MUC-1出現(xiàn)異常升高后，會經(jīng)由多條信號通道刺激細胞生長與增生，破壞腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，誘導(dǎo)腫瘤細胞的生長和增殖，即使在實施化療治療后，也存在著較大的疾病進展風險；TK1是一種胸苷酸激酶，可將胸苷嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)化為單磷酸胸腺嘧啶，參與DNA合成，其是影響細胞增殖的重要物質(zhì)，會在細胞增殖時水平逐漸上升，當細胞周期S到達峰值時，核分離代謝，此時TK1會進入血液循環(huán)中，進而誘發(fā)鄰近細胞發(fā)生病理性改變，此外，TK1還能促進細胞增殖和分化，增強腫瘤浸潤程度，增加腫瘤轉(zhuǎn)移風險，因此，在化療前血清TK1升高往往提示腫瘤細胞出現(xiàn)大量增殖，即使接受化療也無法完全殺滅腫瘤細胞，增加了預(yù)后不良風險[5]；CEA廣泛存在于直、結(jié)腸癌組織及胚胎腸黏膜上，經(jīng)胃腸道代謝，在胚胎后期減少，出生后逐漸消失或僅存留極微量，當細胞發(fā)生癌變時，會出現(xiàn)“返祖”現(xiàn)象，此類抗原可重新合成，其可表達于腫瘤細胞表面，可分泌到血液中，是診斷胃腸道腫瘤的重要標志物，水平越高提示血管壁、淋巴系統(tǒng)及周圍神經(jīng)侵犯和轉(zhuǎn)移風險越大，經(jīng)化療后所取得的效果往往有限，預(yù)后不良風險較高[6]。本研究中的ROC曲線結(jié)果顯示，血清MUC-1、TK1、CEA單一檢測及聯(lián)合檢測評估老年直腸癌患者預(yù)后不良風險的價值均較高，且以聯(lián)合檢測的預(yù)測價值最佳，未來臨床可通過早期監(jiān)測患者血清MUC-1、TK1、CEA表達水平來預(yù)測老年直腸癌患者預(yù)后不良的風險。

綜上所述，臨床可將血清MUC-1、TK1、CEA作為評估老年直腸癌患者預(yù)后的有效指標，且以聯(lián)合檢測的評估價值最優(yōu)。