γ-聯苯雙酯合成

鄒 浩

(重慶西南制藥二廠有限責任公司，重慶 402260)

五味子作為天然聯苯化合物含有多種聯苯衍生物，其聯苯衍生物種類眾多且結構復雜多變，在肝病、神經、免疫和抗癌方面具有多種活性[1-2]。五味子含有的眾多聯苯雙酯衍生物中尤以五味子丙素對肝臟降酶作用最為明顯[3]。謝晶曦等在合成五味子丙素過程中開發出仍具顯著肝臟降酶聯苯衍生物：4,4'-二甲氧基-5,6,5',6'-二次甲二氧基-2,2'-二甲氧羰基聯苯(簡稱α-DDB)，于此同時提取出6,6'-二甲氧基-4,5,4',5'-二次甲二氧基-2,2'-二甲氧羰基聯苯(簡稱β-DDB)和6,4'-二甲氧基-4,5,5',6'-二次甲二氧基-2,2'-二甲氧羰基聯苯(簡稱γ-DDB)兩種異構體，且該兩種異構體對肝病治療同樣有效[4-6]。α-聯苯雙酯、β-聯苯雙酯和γ-聯苯雙酯結構如圖1所示。

圖1 α-聯苯雙酯、β-聯苯雙酯和γ-聯苯雙酯的結構式

圖2 γ-聯苯雙酯的合成

目前合成α-聯苯雙酯和β-聯苯雙酯已有很成熟的合成工藝，而γ-聯苯雙酯通常以間接合成法取得[4,7-13]。本文以甲基-7-甲氧基苯并[d][1,3]二氧代-5-羧酸為初始原料，經溴化制得2-溴-3,4-亞甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅰ)和6-溴-3,4-亞甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅱ)。再取2-溴-3,4-亞甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯經Grignard反應再與硼酸三甲酯反應制備4-甲氧基-5,6-亞甲二氧基-2-甲氧基羰基苯硼酸(Ⅲ)。4-甲氧基-5,6-亞甲二氧基-2-甲氧基羰基苯硼酸與6-溴-3,4-亞甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯經Suzuki-Miyaura偶連反應制得γ-聯苯雙酯。整體合成路線如圖2所示。

1 實 驗

1.1 儀器和試劑

紅外光譜以Thermo Nicolet FT/IR-380 紅外光譜儀測定，溴化鉀壓片。核磁譜以Bruker AM 400MHz 核磁儀測定。旋轉蒸發儀、循環水真空泵和低溫冷卻液循環泵。

甲基-7-甲氧基苯并[d][1,3]二氧代-5-羧酸，湖北澳格森化工有限公司；溴素、冰醋酸、二氯甲烷、石油醚、氫氧化鈉、鎂帶、鹽酸、硼酸三甲酯、四氫呋喃、碳酸鉀、三苯基膦和1,4-二氧六環，國藥集團化學試劑有限公司；醋酸鈀，陜西開達化工有限責任公司；氬氣，重慶朝陽氣體有限公司；層析硅膠，青島海洋化工有限公司。

1.2 2-溴-3,4-亞甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅰ)與6-溴-3,4-亞甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(Ⅱ)

20 g溴素溶于150 g冰醋酸配成溴素冰醋酸溶液，21 g甲基-7-甲氧基苯并[d][1,3]二氧代-5-羧酸和150 g冰醋酸加入燒瓶，控制燒瓶內溫20～23 ℃滴入溴素冰醋酸溶液，滴畢繼續攪拌5 h，再以40%氫氧化鈉溶液調pH=7。體系以300 g二氯甲烷分三次萃取，合并有機相旋蒸得褐色油狀物，該油狀物經層析柱[V(二氯甲烷):V(石油醚)=2:1]分離得2-溴-3,4-亞甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯 15.8 g，收率54.6%，熔點103～105 ℃(文獻[4]: 102～104 ℃)，1HNMR(CDCl3) δ: 3.90(3H,s,-OCH3),3.91(3H,s,-COOCH3),6.11(2H,s,-OCH2O-),7.16(H,s,ArH)。 繼續分離得6-溴-3,4-亞甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯10.6 g，收率36.8%，熔點83～84 ℃(文獻[14]: 82～83 ℃)，1HNMR(CDCl3) δ: 3.83(3H,s,-OCH3),3.90(3H,s,-COOCH3),6.12(2H,s,-OCH2O-),7.15(H,s,ArH)。

1.3 4-甲氧基-5,6-亞甲二氧基-2-甲氧基羰基苯硼酸(Ⅲ)

氬氣保護，1.6 g鎂條與100 g干燥四氫呋喃加入燒瓶，滴入0.1 g 1,2-二溴乙烷引發反應，待三口瓶內開始冒泡，控溫45～55 ℃滴入2-溴-3,4-亞甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯 15.8 g與50 g四氫呋喃配制的溶液，滴畢保溫攪拌1 h，置于冰鹽水降溫至內溫0 ℃以下，滴入5.7 g硼酸三甲酯與50 g四氫呋喃配制的溶液，滴畢攪拌2 h，滴入40 mL 1M鹽酸攪拌30 min，以200 g二氯甲烷萃取，有機層旋蒸至干得白色固體，該固體經層析柱[V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:2]分離得4-甲氧基-5,6-亞甲二氧基-2-甲氧基羰基苯硼酸11.7 g，收率84.3%，1HMR(CDCl3) δ: 3.84(3H,s,-OCH3),3.92(3H,s,-COOCH3),6.10(2H,s,-OCH2O-),6.5(2H,s,-OH),7.13(H,s,ArH)。

1.4 γ-聯苯雙酯(γ-DDB)

氬氣保護下，10.4 g 6-溴-3,4-亞甲二氧基-5-甲氧基苯甲酸甲酯、0.95 g三苯基膦、0.2 g醋酸鈀、100 g 1,4-二氧六環和90 mL 2M碳酸鉀溶液加入燒瓶中，開啟攪拌同時升溫至60 ℃，保溫20 min后加入9.2 g 4-甲氧基-5,6-亞甲二氧基-2-甲氧基羰基苯硼酸與50 g 1,4-二氧六環的混合溶液，繼續升溫至100 ℃回流48 h。反應畢立即抽濾且趁熱分液，再以3×20 g 1,4-二氧六環萃取水層，合并有機相且旋蒸至干得油狀液體。油狀液體經層析柱[V(乙酸乙酯):V(石油醚)=1:9]分離，得γ-聯苯雙酯11.2 g，收率74.4%，熔點150～151 ℃(文獻[12]: 150～152 ℃)，1HMR(CDCl3)δ:3.62(3H,s,-OCH3), 3.64(3H,s,-OCH3),3.82(3H,s,-COOCH3),3.88(3H,s,-COOCH3),6.02(2H,s,-OCH2O-),6.11(2H,s,-OCH2O-),7.16(H,s,ArH),7.22(H,s,ArH) FT-IR(KBr,cm-1): 1711, 1623, 1578, 1185, 821, 752。

2 結 論

合成α-聯苯雙酯和β-聯苯雙酯通常以Ullmann反應合成，而γ-聯苯雙酯結構不對稱，若采用Ullmann反應合成γ-聯苯雙酯必須采用高溫反應，影響工業化生產，且制備γ-聯苯雙酯時產生的α-聯苯雙酯和β-聯苯雙酯會影響收率。Suzuki-Miyaura偶連反應在不對稱合成頗具優勢，且較強的底物適應性及官能團容忍性，已有相關文獻用于合成聯苯類藥物[16-18]。采用Suzuki-Miyaura偶連反應合成γ-聯苯雙酯具有操作容易、后處理簡單、收率良好等優點。本文以甲基-7-甲氧基苯并[d][1,3]二氧代-5-羧酸為起始原料，經溴化、取代和偶連成功制得γ-聯苯雙酯，為合成γ-聯苯雙酯類衍生物創造了良好條件，具有很好的學術價值及工業化前景。