基于經顱電、磁刺激神經調控方法的卒中康復研究進展

張力新 常美榕 王仲朋 陳龍 明東,

0 引言

腦卒中是一種急性腦血管疾病，有較高的患病率和死亡率，對患者身心健康造成嚴重危害，已成為全球性的健康問題[1]。卒中后運動障礙嚴重影響患者的日常生活，導致生活質量下降[2]。目前針對卒中患者的康復療法一般以被動式的康復訓練結合藥物輔助治療為主，但是這種方式僅減緩患者肢體功能的退化，而不能使患者完全康復[3]。

神經調控技術是一種生物醫學工程技術，其利用植入性或非植入性技術可逆性調控中樞神經、外周神經或自主神經系統活性，從而改善患者肢體功能障礙，增強康復效果、提高生活質量[4]。已有研究表明非侵入性腦刺激技術，如經顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)和重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)在腦卒中康復中具有較大的治療潛力。早在11世紀[5-6]人們就開始嘗試使用電刺激、磁刺激治療疾病。隨著科學技術進一步發展，tDCS和rTMS技術愈發成熟，并逐步應用于臨床疾病的治療。

為此，本文針對tDCS和rTMS兩種神經調控方式進行文獻檢索。分別以 “transcranial direct current stimulation and stroke”或“經顱直流電刺激和腦卒中”，“repetitive transcranial magnetic stimulation”或“重復經顱磁刺激”為關鍵詞在Scopus、PubMed和中國知網3個數據庫中搜索2000—2020年發表的文獻。根據行文思路將文獻依據tDCS和rTMS的作用機制及其在卒中康復中的研究進行分類后，再將卒中康復中的研究依據神經可塑性原理、卒中患者肢體運動功能康復、結合其他技術手段的應用研究做進一步分類整理。隨后綜合考量后篩選出近5年影響因子及內容相關性較高的文獻，總結分析tDCS和rTMS的技術原理、作用機制及其在卒中康復中的應用，并對tDCS和rTMS在卒中康復領域中的前景進行了展望。

1 tDCS的作用機制及在卒中康復中的研究

1.1 tDCS的使用方式與作用機制

tDCS利用恒定、低強度的直流電來調節大腦皮層的神經元活動。在神經元水平上tDCS的基本機制是通過微電流刺激大腦興奮以激活神經細胞活動并直接作用于大腦皮層，從而提高皮質功能區的興奮性[7]。tDCS的刺激方式通常為雙電極刺激(刺激電極和參考電極)[8]。根據人類tDCS安全標準，刺激電流的合適強度為1～2 mA，刺激時間為10～30 min[9-10]；電極的擺放位置是影響刺激電流空間分布及流向的重要因素，很大程度上決定了刺激的有效性，應根據研究目的選擇相應腦區作為靶區，降低電極位置產生的影響[11]。Rawiji 等[12]為測量tDCS在中央溝中垂直(交叉)或平行于M1排列的電極后皮質脊髓興奮性的變化開展研究。結果顯示電流模型中，正交電極會在沿著皮質柱流動的M1的手部區域產生一致定向的電流，而平行電極會在M1皮質表面產生不均勻的電流。

刺激極性不同會引起靜息膜電位的超極化或去極化，膜電位的改變是tDCS刺激瞬時作用的主要機制。研究表明tDCS刺激后一定時間內會表現出持續刺激效果的延時效應[13-14]。

tDCS按照刺激方式可分為陽極刺激(anode-tDCS，a-tDCS)、陰極刺激(cathode-tDCS，c-tDCS)和雙極刺激(dual-tDCS)[15]。a-tDCS是把陽極電極放置在大腦假定興趣點,陰極電極放置在對側眼眶，促進神經激活；c-tDCS是把陰電極放置在大腦假定興趣點,陽極電極放置在對側眼眶，抑制神經激活；dual-tDCS則同時施加陰極和陽極刺激。

1.2 tDCS在卒中康復中的相關研究

tDCS作為一種安全、傷害小的治療方式給卒中患者的康復提供了一種新思路，研究主要涉及神經可塑性機制、刺激參數及其在提高運動功能康復的臨床應用等方面。

1.2.1 tDCS的神經可塑性機制研究

有學者認為tDCS能夠改善卒中康復是由于其促進了相關蛋白質的合成、神經細胞的重組[16-18]。早在2008年，Schlaug等[17]指出tDCS可促進大腦相關神經元的早期重組，從而加快卒中患者的運動康復；Xu等[18]在卒中后步態恢復與非侵入性腦刺激的神經可塑性研究中發現行走恢復期間皮下結構活動增加，提供了神經細胞重組的依據。相關動物研究陸續發現了病灶周圍皮質相關蛋白表面密度增加、tDCS刺激過程中鈣質內流及細胞骨架形狀改變等現象，從不同角度證實了蛋白質合成和神經細胞重組。還有研究[19]發現小膠質細胞對改變神經元活動的促進作用。小膠質細胞的激活在突觸發生和神經發生的形成中起決定性作用，由于小膠質細胞的炎癥反應被認為是有害的，因而其在組織重塑中的作用待進一步證實[20]。2018年Sandvig等[20]的實驗表明小膠質細胞對損傷的反應可迅速改變神經元活動并調節突觸功能促進卒中恢復，表明小膠質細胞介導的促炎或抗炎活性對缺血性病變后的自發神經元可塑性可能有顯著貢獻。

除蛋白質、神經細胞及小膠質細胞對卒中康復作用的研究外，運動皮層的神經可塑性和連通性研究也十分廣泛。Fiori等[21]研究發現個體神經活動與語言任務有效連接能力的改變與tDCS誘導的行為改善之間是強相關性，表明tDCS調節方式的關鍵作用。Hordacre等[22]利用單脈沖經顱磁刺激和磁共振成像方法證實了tDCS刺激能夠增強患者的運動皮層連通性，促進功能網絡重組。

以上研究從分子、細胞、神經網絡不同角度論證了tDCS促進卒中患者運動功能康復的神經可塑性原理。

1.2.2 tDCS在卒中患者肢體運動功能康復中的研究

腦卒中造成的運動功能障礙嚴重影響患者日常生活活動能力。研究發現tDCS能夠改善患者的運動障礙，提升肢體活動能力[23]。

部分研究證實a-tDCS刺激能夠促進患者的手部運動技能學習，并且技能長期保留；相較于a-tDCS以及dual-tDCS，c-tDCS在改善卒中患者偏癱側手部靈活性上發揮更大優勢[24-27]。而Fleming等[28]開展了4種不同條件單盲tDCS運動序列學習和Jebsen Taylor手功能測試(JTT)研究，分別進行同側M1陽極刺激、對側M1陰極刺激、雙側半球刺激以及偽刺激，發現在刺激前后，相較于dual-tDCS和假刺激，c-tDCS、a-tDCS的JTT結果均顯著提高，而運動序列學習均未明顯改善。作者表示需要tDCS和運動學習之間的重復相互作用才可能誘導持續變化幫助患者學習運動技能。

以上不同的結果可能是由于不同的實驗設計存在差異導致的。此外，卒中患者的個體差異性對研究結果的影響也不容忽略。因此，應探索普遍、安全、有效的康復手段。

1.2.3 tDCS結合其他技術手段的應用研究

除直接使用tDCS對患者加以治療外，還可以將tDCS與其他治療手段結合使用，以達到更好的康復效果。tDCS結合輔助訓練的研究證實了這種聯合方法在應用中的安全性[29-30]，但改善效果并不明顯，需進一步探索以評估其臨床效果。tDCS結合運動想象腦-機接口(motor imagery-brain computer interface，MI-BCI)系統能夠強化誘導感覺運動節律的事件相關去同步變化，進而調節神經活動，增加運動皮質興奮性[31]。Ang等[31]開展了tDCS結合MI-BCI卒中康復機器人的研究，發現tDCS刺激可以得到更高的運動想象(motor imagery，MI)分類準確率。近年來，虛擬現實(virtual reality，VR)技術應用廣泛，研究表明tDCS結合VR技術能夠改善半球間平衡，增強患者的肢體運動功能恢復[32-34]。

以上研究表明，tDCS結合其他康復手段的研究大多能達到更好的康復效果，但是輔助訓練中尚未達到理想的康復效果，仍需開展大樣本、多中心試驗，設計更完善的研究進一步驗證tDCS的康復效果，為tDCS在臨床康復中應用提供依據[35]。研究者應根據患者個體特征，結合不同技術方法，全面評估其大腦功能的變化[36]。正如Synofzik等[37]所說，tDCS應在安全有效的基礎上建立最佳實踐指南。

2 rTMS的作用機制及在卒中康復中的研究

2.1 rTMS的作用機制

經顱磁刺激是將線圈放置在頭皮上，施加大而短暫的能產生感應電流的磁脈沖而發揮作用的，其影響取決于脈沖的波形(分為單相和雙相)、線圈的方向和在腦中產生感應電流的方向[38]。rTMS是一連串持續作用于大腦局部的經顱磁刺激脈沖，是連續可調、可重復刺激的磁刺激技術，且可幾乎無衰減地通過顱外組織產生一個足夠引起淺表軸突去極化的電場，激活皮質并使皮質神經細胞膜去極化產生動作電位[39-40]。其產生動作電位稱為運動誘發電位(motor evoked potential，MEP)，產生原理為施加在運動皮層上的磁刺激優先激活平行于大腦表面的中間神經元，進而導致椎體細胞突觸激活，最后經由皮質脊髓束使肌肉收縮產生MEP[39]。

rTMS刺激頻率≤1Hz的稱為低頻刺激，>1Hz的稱為高頻刺激[41-42]。rTMS通過雙相調節大腦興奮與抑制功能之間的平衡來治療疾病，高頻刺激可產生興奮性突觸后電位總和，導致刺激部位神經異常興奮，低頻刺激則與之相反[42]。

2.2 rTMS在卒中康復中的相關研究

rTMS是一種利用大腦電場電磁感應的神經刺激和神經調節方法，已有20年的研究歷史[43]。最初用于非侵入性人類皮質脊髓束、脊髓根和周圍神經的神經傳導研究，后來逐漸應用在卒中患者臨床康復中，但其臨床應用的安全性和有效性需要進一步驗證，同時也應探索其發展潛力以指導未來的研究和臨床決策。

rTMS檢查、診斷安全可靠，且成本低、結果準確度高；相對于電刺激技術，患者的接受度高、安全性好且操作簡單，能反復進行；同時該技術能有效調節神經元活動，在治療神經性疾病中效果顯著。

2.2.1 rTMS的神經可塑性機制研究

早期基因編碼的蛋白質免疫染色是從蛋白質水平分析rTMS誘導突觸活動、發揮作用的方法[44]，表明rTMS能夠激活大腦表面附近神經元，調節皮質興奮性，促進神經可塑性變化。2019年，Zhang等[45]及Kloosterboer等[46]分別在阿爾茨海默病患者、卒中模型大鼠中開展rTMS真偽對照研究，證實rTMS真刺激可通過影響大腦代謝物水平、局部場電位來調節皮層興奮性。

rTMS通過功能重塑、改善皮質間的連通性來促進皮質表面及鄰近區域的恢復。2018年Lee等[47]研究了rTMS對卒中患者運動功能康復的效果，證實rTMS可增加雙側半球間的連通性，提高大腦皮層運動網絡的效率。

綜上，rTMS能夠調節皮質興奮性、影響神經元活動，進而改善大腦皮層運動網絡的效率，達到調節神經可塑性的目的。

2.2.2 rTMS在卒中患者肢體運動功能康復中的研究

Kim等[48]開展真偽rTMS刺激試驗，運動誘發電位的對比結果發現，試驗后期真刺激組的運動誘發電位的提升比偽刺激組高，證實了rTMS刺激能夠促進患者的運動學習能力。此外，許多研究均證實，無論是高頻還是低頻rTMS刺激相對于偽刺激均能產生更有效的肢體運動功能康復效果。2018年Hirakawa等[49]開展的對卒中患者低頻rTMS強化訓練研究，表明低頻rTMS刺激可以改善患者的運動功能障礙；Nowak等[50]則發現施加在初級運動皮層手部區域的高頻rTMS相對于偽刺激，不僅可以增加健康人群的最大握力，更能幫助卒中患者恢復手部的運動功能，改善麻痹臂的行為及運動學習表現；同樣，Kim等[51]發現了連續手指敲擊任務期間，高頻rTMS刺激增加了運動皮層興奮性并增強了運動精確度。

另外，不同刺激頻率rTMS的研究均表明10 Hz刺激頻率rTMS的康復效果更好[52]。Khedr等[53]發現神經活動的增強可作為rTMS有效性的指標，在卒中患者的健側M1上施加10 Hz rTMS對手部運動功能的改善作用取決于卒中發生時間的長短；在此基礎上又有學者[54-55]開展了3 Hz和10 Hz兩種高頻刺激治療效果的對比研究，結果顯示高頻刺激可以作為一種補充治療手段，且10 Hz的治療時間更短，更適合臨床應用。

綜上可知，目前針對rTMS在卒中患者運動功能康復的研究主要圍繞rTMS刺激的有效性和不同刺激參數的作用效果開展。盡管由于研究范圍及條件不同，但研究結果均表明無論高頻還是低頻rTMS，都能改善患者肢體運動功能。然而有關刺激頻率的研究較為局限，因此不能得出更普適的結果。為了臨床應用的推廣，科研工作者應致力于更一般、更有效的rTMS刺激參數以及治療策略的研究。

2.2.3 rTMS結合其他技術手段的應用研究

近年來，rTMS結合物理療法、功能訓練、腦-機接口等治療手段促進卒中患者運動功能康復的研究越來越多。

rTMS與運動訓練結合發現rTMS可以誘導皮質興奮性，促進患者的運動康復，且運動訓練可作為改善肢體功能的輔助手段[56-57]。為探索運動訓練與rTMS組合方式對訓練效果的影響， Higgins等[56]比較了rTMS刺激與運動訓練交叉組合、rTMS刺激同時進行運動訓練輔助及單一運動訓練的康復效果，結果顯示患者使用rTMS刺激同時進行運動訓練輔助能夠更有效地促進患者運動康復，同時實驗結果還證實了相較于單一運動訓練，rTMS刺激具有更好的功能康復效果。近年來，rTMS與BCI結合的研究也逐漸開展。 Zhao等[58]將rTMS與BCI訓練相結合用于卒中后的運動恢復，證實了rTMS結合BCI對卒中后運動恢復的可行性和有效性。研究首次評估了rTMS與BCI的聯合訓練效果，為后續rTMS結合BCI在卒中運動恢復的評估和應用研究提供了方法學基礎。

3 結論與展望

通過以上文獻調研，發現tDCS及rTMS等神經調控技術有力地推動了卒中后常見的肢體運動功能障礙康復進程，對幫助患者康復，提高患者生活質量，減輕患者家庭負擔有重要的促進作用。

一直以來，tDCS作為一種價格低廉、非侵入性的康復治療方式在卒中患者運動功能康復治療中發揮舉足輕重的作用。其通過作用于特定功能大腦皮層區域的直流電引起皮層靜息膜電位改變，從而調節大腦皮質可塑性，促進患者運動功能恢復。目前臨床研究不僅從多方面證實了tDCS可促進蛋白質的合成，還通過探究大腦運動皮層神經可塑性和連通性證實了tDCS可以促進功能網絡重組，并且利用磁共振成像技術從神經網絡層面證實了tDCS能夠調節神經可塑性。但是應用于臨床試驗則需要考慮多方面的因素，如刺激方式、刺激部位、電流強度、刺激時間等刺激參數的選擇，現有研究大致也是從這些角度展開的。目前的研究均證實了tDCS臨床應用的安全性以及相較于傳統康復手段的有效性。但由于目前多數研究都只關注tDCS發揮作用的某一參數，導致結論具有一定的局限性。未來tDCS相關研究必將會瞄準大樣本、多參數的臨床試驗。一方面大樣本試驗得出的結論更具有普適性和說服力，另一方面，現有探索出單個刺激參數最優值的基礎上，將多種不同刺激參數值交叉組合探究各種刺激參數發揮作用的最優組合，以便于達到更好的效果。

TMS則是將線圈放置在頭皮上，施加短暫且能產生感應電流的磁脈沖[59]。rTMS作為一種連續可調且重復刺激的磁刺激技術，近年來在卒中患者康復治療中得到廣泛應用?；蚓幋a的蛋白質免疫染色、皮層表面和鄰近區域的皮質間連通性改善及皮層誘發電位的產生均可作為rTMS促進卒中后康復、調節神經可塑性的證據。rTMS真偽對照臨床試驗證實了rTMS促進卒中康復有效性和安全性的基礎上，其研究方向主要集中于刺激頻率的探索上，但由于大多數研究存在一定局限性，導致無法確定發揮最大作用的刺激頻率。未來，rTMS的相關研究一方面同樣需要開展大量的臨床試驗，以使其結論更具有說服力和統計學意義，另一方面則是在開展刺激頻率的研究時要考慮多重影響因素，如患者的卒中部位、卒中時間，磁刺激的刺激強度、線圈方向以及刺激部位定位的精確性等方面，開展更規范的、控制變量法的臨床試驗，得出針對特定人群的特定刺激參數，促進患者運動功能康復。

此外，作為神經調控技術手段的tDCS與rTMS技術結合其他傳統輔助康復手段，更有效地促進了卒中后肢體運動功能康復。而Lang等[60]發現rTMS能夠用于檢測損傷側運動皮質神經通路的功能性和完整性，可作為tDCS研究的一種輔助手段。早在2004年Lang等[60]就曾報道在運動皮層M1依次施加tDCS刺激和rTMS刺激的皮層響應，發現tDCS結合rTMS發生了類似的啟動效應。Kwon等[61]對比了運動訓練結合tDCS不同刺激方式與rTMS不同刺激頻率的訓練模式、單一運動訓練模式下的皮層響應差異，發現c-tDCS與10 Hz rTMS的恢復效果最優。進一步研究應致力于tDCS與rTMS的最優組合方式與策略，從而發揮二者優勢，最終達到1+1>2的效果。在此基礎上，未來可引入如功能性磁共振成像等成像技術作為輔助檢測手段，最終針對特定患者達到最優診斷、治療、康復效果，更快速地幫助患者恢復高質量的生活。

總之，tDCS及rTMS作為新型神經調控技術已從作用機制、臨床試驗等方面證實了其對卒中患者肢體運動功能康復起到的促進作用，并且神經調控技術結合如BCI、fMRI等其他輔助方式的臨床試驗的康復作用也得到了證實。因此，不論是從神經元水平上還是在臨床試驗中的康復效果均證實了神經調控技術對卒中后肢體運動功能障礙具有改善效果，無論是不同的神經調控技術結合應用還是神經調控技術結合其他康復手段[62-63]，未來必將在卒中后肢體運動康復中發揮更大的作用 。