奧氮平聯合鹽酸羥考酮對晚期肝癌疼痛患者疼痛應激、負性情緒的影響

張雪娣 牛紅衛 張秀娟

河南省鶴壁市人民醫院 1 藥學部 2 腫瘤內科 458030

肝癌是臨床常見的惡性腫瘤，其發病率和死亡率較高[1]。疼痛是晚期肝癌患者最明顯的癥狀，也是加重其焦慮抑郁情緒的原因，長期處于負性情緒會刺激疼痛應激，導致疼痛處于惡性循環[2]。鹽酸羥考酮是臨床廣泛應用于晚期癌性疼痛患者中的止痛藥物，然而其作用靶點單一，單一用藥對患者負性情緒改善效果并不理想[3]。奧氮平是新型的神經安定藥，可選擇性地作用于中腦邊緣多巴胺通路，在精神疾病中應用較廣。基于此本文設計將奧氮平聯合鹽酸羥考酮應用于晚期肝癌疼痛患者中，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經醫院倫理委員會批準將我院2018年4月—2019年9月收治的68例晚期肝癌疼痛患者為研究對象。根據抽簽分組方法分為對照組(n=34例)和觀察組(n=34例)。對照組女16例，男18例，平均年齡(55.83±5.67)歲；疾病分期：Ⅲa期10例、Ⅲb期18例、Ⅳ期6例。觀察組女14例，男20例；平均年齡(55.75±5.82)歲，疾病分期：Ⅲa期11例、Ⅲb期19例、Ⅳ期4例。兩組患者一般資料對比無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。納入標準：所有患者均簽署知情同意書，經病理學檢查為原發性肝癌；臨床分期為Ⅲ～Ⅳ期；均接受化療；存在不同程度癌性疼痛。排除標準：合并嚴重心腦等器官功能不全者；合并疼痛感覺障礙者；合并重度焦慮、抑郁者。

1.2 方法 兩組患者均于入院后接受同樣的化療方案治療。對照組予以口服鹽酸羥考酮(萌蒂制藥有限公司；國藥準字J20110016；40mg×6s)止痛，每天40～280mg/m2，劑量參照《癌癥疼痛診療上海專家共識(2017 年版)》中標準進行滴定給藥[4]：開始劑量10mg，12h/次，治療1周后根據患者疼痛程度對劑量進行調整，最大劑量為100mg/次，需做到個體化給藥，達到止痛效果，連續治療2周。觀察組在對照組基礎上聯合口服奧氮平(江蘇豪森藥業集團有限公司；國藥準字H20010799；10mg×7片)治療，5mg/d，連續治療2周。

1.3 觀察指標 觀察比較兩組以下指標：(1)疼痛應激血清指標：前列腺素E2(PGE2)、血清 5-羥色胺(5-HT)及神經肽Y(NPY)；(2)負性情緒：采用抑郁自評量表(SDS)和焦慮自評量表(SAS)進行評價，得分越高則焦慮、抑郁情緒越嚴重；(3)不良反應：惡心、嘔吐、便秘。

2 結果

2.1 兩組疼痛應激相關血清指標對比 觀察組治療后PGE 2、5-HT及NPY水平較對照組明顯降低(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者疼痛應激相關血清指標對比

2.2 兩組患者負性情緒對比 觀察組治療后SAS及SDS評分較對照組明顯降低(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組患者治療期間不良反應情況對比 兩組患者治療期間不良反應發生率對比無統計學差異(P>0.05)，見表3。

3 討論

癌性疼痛是因腫瘤細胞擴散和轉移，使疼痛部位需要進行修復或調節的信息傳導至神經中樞而引起的相應感覺癥狀，疼痛不僅引起患者身體上的不適，同時還會引起不同程度的焦慮抑郁等負性情緒，造成疼痛應激反應，使患者受到雙重打擊。因此，在治療癌性疼痛的同時改善患者的負性情緒至關重要。鹽酸羥考酮因其具有早期快速釋放相和持續釋放相被作為晚期肝癌疼痛治療的首選藥物，然而其具有成癮性和依賴性且單純使用對患者心理狀態改善欠佳。

表2 兩組患者負性情緒對比分)

表3 兩組患者治療期間不良反應情況對比[n(%)]

奧氮平是噻吩苯二氮類衍生物新型抗精神病藥物，其主要機制：(1)在選擇性減少間腦邊緣系統多巴胺能神經元放電的同時減輕對紋狀體的運動功能通路的影響；(2)在體內外與5-HT受體親和力高，可通過阻斷5-HT神經元上的α2受體與去甲腎上腺素α2受體，以增加5-HT與去甲腎上腺素受體的抑制性釋放；(3)在低于產生僵住反應的劑量水平時能減少條件性回避反應，改善焦慮抑郁癥狀。

晚期肝癌出現癌性疼痛是由于持續的外界刺激，增加外周及中樞神經傳入神經纖維的敏感性，降低痛覺閾值，與此同時腫瘤的增加會壓迫周圍組織或侵蝕神經纖維，以至于多種炎性介質作用于中樞，從而降低中樞痛覺閾值導致患者出現疼痛應激反應[5]。本文中，觀察組治療后PGE2、5-HT及NPY水平較對照組明顯降低(P<0.05)，說明奧氮平聯合鹽酸羥考酮可以降低晚期肝癌疼痛患者的疼痛應激反應，究其原因：鹽酸羥考酮可控制吲哚類神經遞質的產生和釋放且無封頂效應，能作用于κ受體、μ受體而發揮鎮痛作用。而奧氮平和多種神級遞質具有較高的親和力，選擇性抑制突觸前膜5羥色胺轉運體，從而使突觸間隙5-HT水平提高，而拮抗5-HT受體，降低疼痛應激反應。

疼痛是癌癥患者較為痛苦的癥狀，對于晚期肝癌患者來說，隨著疼痛時間長且程度深，會造成其心理負擔加重，從而誘發焦慮抑郁等多種負性情緒[6]。而負性情緒又會進一步使疼痛癥狀增加，從而形成惡性循環。無論是從腦部海馬區、島葉皮層及丘腦等組織結構，還是從腦部釋放相關神經遞質及多種神經生物學機制方面來說，負性情緒和疼痛之間的調節機制密切相關[7]。觀察組治療后SAS及SDS評分較對照組明顯降低(P<0.05)，說明奧氮平聯合鹽酸羥考酮可以改善晚期肝癌疼痛患者的負性情緒。究其原因：鹽酸羥考酮為純阿片受體激動劑，能直接作用于中樞神經系統，而奧氮平能在其基礎上選擇性作用于中腦邊緣及皮質通路系統，從而調節神經遞質，改善焦慮抑郁情緒。

本文中兩組患者治療期間不良反應發生率對比無統計學差異(P>0.05)，說明奧氮平聯合鹽酸羥考酮治療晚期肝癌疼痛患者不會增加其不良反應，與程合瑞等[8]的研究相符。可能是因為奧氮平在低于產生僵住反應的劑量水平時能減少條件性回避反應，從而不增加不良反應。

綜上所述，奧氮平聯合鹽酸羥考酮治療晚期肝癌疼痛患者可降低疼痛應激反應、改善負性情緒，不良反應少。