艾滋病合并中樞神經系統疾病48例臨床分析

于芳芳，張德發，黃曉婕，Zaongo SD，馬萍

1 南開大學附屬天津市第二人民醫院，天津300110；2 首都醫科大學附屬北京佑安醫院

目前，艾滋?。ˋIDS）已成為嚴重威脅我國公眾健康的重要公共衛生問題。截至2017 年底，我國報告的現存活AIDS患者758 610例，當年新發AIDS患者 134 512 例，當年報告死亡 30 718 例［1］。CD4+T 淋巴細胞計數降低與AIDS機會性感染密切相關，其中中樞神經系統疾病的發病率高、診斷困難，因此病死率較高。本研究對48 例AIDS 合并中樞神經系統疾病患者的臨床資料進行回顧性分析和總結，以進一步了解患者的疾病譜以及臨床特點，為臨床醫生的診治提供參考?，F報告如下。

1 臨床資料

1.1 基本資料 選擇 2017 年 1 月—2020 年 6 月于天津市第二人民醫院住院治療的AIDS 合并中樞神經系統疾病患者48例。納入標準：①符合2018年中華醫學會感染病學分會艾滋病丙型肝炎學組發布的《中國艾滋病診療指南（2018 年版）》的AIDS 診斷標準［2］，所有患者經蛋白免疫印跡試驗（WB）證實抗人類免疫缺陷病毒1（HIV-1）抗體陽性。②通過臨床表現（如頭痛、嘔吐、意識障礙、抽搐、認知功能障礙、帶狀皰疹等）結合頭顱CT/MRI 影像學資料、腦脊液檢查確診中樞神經系統病變；③具備完整的腦脊液和血液檢查相關資料。48 例患者中，男44 例、女4例，年齡 21～71（36.9 ± 11.6）歲，已婚 21 例、未婚24 例、離異 3 例，來自城市33 例（68.8%）、農村15 例（31.3%）；感染途徑：同性性行為感染23 例（47.9%），異性性行為感染4 例（8.3%），有靜脈藥癮史2例（4.2%），不詳19例（39.6%）；48例均行腰椎穿刺術，根據病原學檢測及臨床癥狀診斷為單純隱球菌性腦膜炎（簡稱隱腦）12例、單純結核性腦膜炎（簡稱結腦）4例、隱腦合并結腦2例、進行性多灶性腦白質?。≒ML）5例、病毒性腦炎（簡稱病腦）腦炎3例、HIV急性期感染2例、HIV相關性腦病2例、顱內占位1例、單純神經梅毒11例，原因不明性中樞神經系統疾?。ńy稱其他類型）6例；其中結腦、病腦、PML合并神經梅毒各1例，1例隱腦患者合并結核性腦膿腫。本研究通過醫院倫理委員會審核，患者均簽署知情同意書。

1.2 臨床表現 48例患者中，發熱25例（52.1%）、頭痛25例（52.1%）、惡心25例（41.7%）、嘔吐17例（35.4%）、意識不清13例（27.1%）、頭暈7例（14.6%）、認知障礙8例（16.7%）、抽搐4例（8.3%）、復視2例（4.2%）、視力下降6例（12.5%）、無癥狀1例（2.1%）。AIDS合并不同類型中樞神經系統疾病患者的臨床癥狀分布情況見表1。

1.3 腦脊液檢查結果 隱腦患者腦脊液壓力水平最高，結腦患者腦脊液白細胞計數及蛋白含量最高、糖及氯化物水平較低。AIDS合并顱內占位患者僅1例，無法統計其腦脊液檢查相關數據，AIDS 合并其他不同類型中樞神經系統疾病患者的腦脊液檢查結果見表2。

表1 AIDS合并不同類型中樞神經系統疾病患者的臨床癥狀分布情況（例）

表2 AIDS合并不同類型中樞神經系統疾病患者的腦脊液檢查結果［M（P25，P75）］

1.4 CD4+T 淋巴細胞計數檢測結果 除單純神經梅毒以及HIV急性期感染患者外，其他AIDS合并中樞神經系統疾病患者CD4+T 淋巴細胞計數的中位數均低于200個/μL。見圖1。

1.5 病原學治療及預后 結腦患者給予經典抗結核治療，隱腦患者給予氟康唑聯合兩性霉素B治療，病腦患者給予膦甲酸鈉抗病毒治療，其中1 例合并帶狀皰疹的病腦患者給予噴昔洛韋抗病毒治療；神經梅毒患者給予青霉素鈉或聯合頭孢曲松鈉靜脈輸注，PML、HIV 相關腦病以及HIV 急性期感染者給予抗HIV 治療，其中1 例PML 患者家屬同意后給予間充質干細胞靜脈輸注；其他類型的中樞神經系統疾病患者根據腦脊液檢查結果予以抗感染等對癥治療。隱腦患者病死率為35.7%（5/14），結腦患者病死率為33.3%（2/6），PML病死率為40.0%（2/5），HIV相關腦病患者病死率為50.0%（1/2），其余類型中樞神經系統疾病患者病死率為0。

圖1 不同類型患者CD4+T淋巴細胞計數（中位數）

2 討論

研究統計，40%～70%的AIDS 患者在住院期間出現中樞神經系統癥狀，因此及時、準確診斷AIDS患者中樞神經系統疾病的類型至關重要［3］。本研究結果顯示，AIDS合并中樞神經系統疾病的患者以青壯年男性為主，平均年齡37 歲，感染途徑以性傳播方式為主，其中同性性行為占絕大多數；發熱、頭痛、惡心、嘔吐、意識不清、頭暈、認知障礙、抽搐是常見的臨床癥狀，而視力下降多見于神經梅毒患者，這與既往研究結果一致［4］。本研究中單純神經梅毒患者約占22%，與官麗倩等［5］研究一致，其中葡萄膜炎是最常見的伴隨癥狀［6］。梅毒螺旋體和HIV 病毒由于有相同的傳播途徑，所以合并感染很常見，尤其是存在男男性行為者［7］。研究表明，在HIV 感染的情況下，由于機體免疫功能缺陷，神經梅毒發生概率更高且臨床表現更加明顯、進展更快［8-9］。神經梅毒可發生在梅毒螺旋體感染的任何階段，且具有多種臨床表現，如顱神經功能障礙、腦膜炎、急慢性精神狀態改變、腦血管疾病、聽力及視力異常等，但仍有一部分為無癥狀患者，容易漏診、誤診。因此，對于AIDS合并梅毒感染的患者應盡早行腰椎穿刺術，明確梅毒螺旋體感染狀態，這對于患者的診治以及預后具有重要影響。本研究結果表明，機會性感染是導致中樞神經系統疾病的主要原因，其中以隱腦、結腦為主，由于地理環境的影響，本地區弓形蟲腦病罕見。

隱腦的病原體為隱球菌，我國以新型隱球菌感染為主。研究顯示，15%的AIDS死亡患者與隱腦密切相關［10］。即使在發達國家，采用最佳的抗真菌及ART 治療方案，AIDS 合并隱腦患者在發病10 周內的病死率仍高達10%～25%［11-12］。就目前的檢驗技術而言，隱腦的診斷率比較高，但病死率仍居于首位。研究表明，隱腦患者的預后與其高顱壓控制情況有關，有效控制顱壓能夠為成功進行抗真菌治療贏得足夠的時間［13］。本研究中隱腦患者顱壓均明顯升高，治療期間部分患者行腰大池引流降低顱內壓，改善臨床癥狀，為抗真菌爭取時間。WHO 強烈推薦，對于使用兩性霉素B行誘導治療的隱腦患者，使用ART 方案的時間需推遲4 周，使用氟康唑聯合氟胞嘧啶誘導方案時需推遲4～6周［14］。本研究中5例死亡的隱腦患者中，3例因病情嚴重，在ART 治療前死亡；1例女性患者ART 治療前隱瞞病史，ART 治療后中樞神經系統癥狀加重，抗真菌治療期間死亡；1例患者初始抗真菌治療時恢復尚可，后因為合并結腦等原因死亡。

AIDS 患者合并結核菌感染比較常見，且更容易出現肺外結核［15］。結腦是常見的一種肺外結核，抗結核治療方案與肺結核治療相同。本組患者均行利福平耐藥監測，存在利福平耐藥的患者加用利奈唑胺等抗結核治療。關于抗結核治療時間，某些專家建議在特定情況下延長HIV感染者的結核病治療時間。有研究表明，在目前廣泛ART 治療后，AIDS 合并結腦患者的病死率仍接近 40%［16］。目前，ART 和結核病治療的最佳時間尚不明確，但有專家建議盡早啟動抗病毒治療，可降低全因病死率、改善結核病轉歸和降低免疫重建炎癥綜合征（IRIS）的發生率。

PML 是一種嚴重的中樞神經系統脫髓鞘疾病，該病由JCV 病毒引起。JCV 是一種普遍存在的物種特異性DNA 病毒，與人類進化密切相關，70%的人類會感染該病毒［17］。在健康人群中，JCV 多為無癥狀感染，通常潛伏在特定組織中；只有在免疫功能低下的患者中才會導致中樞神經系統白質脫髓鞘，臨床表現為PML，其中最常見于AIDS患者。PML的臨床特征包括運動無力、認知功能障礙、共濟失調、視覺癥狀（偏盲、復視）和言語障礙，頭痛、癲癇發作和感覺喪失并不常見。超過50%的HIV-PML 患者將在發病24個月內死亡，明確診斷PML需要行腦活檢檢測［18］。在治療方面，目前仍沒有特異性的抗JCV藥物，主要通過ART 治療來恢復機體免疫力。有研究應用5-羥色胺受體拮抗劑米氮平治療PML，證實其效果較好［19］。甲氟喹是一種抗瘧疾藥物，也有學者應用甲氟喹抑制JCV在體外的復制［20］。近年來研究證實，PD-1 拮抗劑可以減少JCV 病毒載量，增加抗JCV 的CD4+T 淋巴細胞和CD8+T 淋巴細胞活性，從而改善患者的臨床癥狀［21-22］。此外，有學者在體外利用CRISPR/Cas9 系統的基因編輯技術治療PML［23］。此外，對于 HIV-PML 患者臨床、免疫及病理等方面的研究也將為PML的治療提供新思路。

綜上所述，AIDS 合并中樞神經系統疾病患者中仍以機會性感染占絕大多數，尤其是CD4+T 淋巴細胞計數＜200個/μL者；隱腦及結腦是AIDS合并中樞神經系統疾病的主要類型，病死率高，臨床表現多樣且危重；其中合并神經梅毒者所占比例較高，且癥狀多種多樣，臨床易誤診、漏診。隨著NGS 檢測技術的應用，PML診斷率也明顯提高。對于AIDS合并中樞神經系統疾病的患者，應積極行腰椎穿刺術以及腦活檢術以明確病因，對于提高治療效果、降低AIDS 患者病死率以及預測預后至關重要。盡管ART 治療能夠降低艾滋病患者機會性感染的發生率，但對于晚期患者而言，中樞神經系統疾病的發生率以及病死率仍很高，臨床需提高重視。