探討恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸對(duì)進(jìn)展期肝纖維化患者的肝硬度及FIB- 4 指數(shù)的影響

付裕

山東省菏澤市立醫(yī)院感染性疾病科，山東菏澤 274000

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是由乙型肝炎病毒(hepatitis Bvirus，HBV)感染引發(fā)的病毒性肝臟疾病[1]。 肝纖維化是由于病毒的感染，造成肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生， 這也是慢性乙型肝炎進(jìn)展為肝硬化的必要階段，對(duì)患者病情的發(fā)展、預(yù)后等有重要的影響。 如何延緩或者逆轉(zhuǎn)肝纖維化是慢性乙型肝炎的治療關(guān)鍵，目前臨床抗病毒治療是主要的方式， 通過抗病毒治療而使病毒復(fù)制維持在較低的水平， 達(dá)到延緩或阻止病情發(fā)展的目的[2-3]。 從中醫(yī)角度講，肝病的發(fā)生與肝臟淤血有密切關(guān)系， 所以在抗病毒的基礎(chǔ)上， 聯(lián)合活血化瘀，散結(jié)等作用的藥物治療成為關(guān)注的重點(diǎn)，發(fā)揮其抗纖維化的作用，從而彌補(bǔ)單純抗病毒治療的不足[4-5]。 該文選取2018 年1 月—2020 年6 月該院收治的40 例患者為研究對(duì)象， 主要探討恩替卡韋聯(lián)合安絡(luò)化纖丸對(duì)進(jìn)展期肝纖維化患者的肝硬度及FIB-4 指數(shù)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集在菏澤市立醫(yī)院感染科住院患者中40 例符合CHB 進(jìn)展期肝纖維化患者[6]，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2015版 《慢性乙型肝炎防治指南》《肝纖維化診斷及治療共識(shí)》（2019）中進(jìn)展期肝纖維化診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②HBV-DNA>1 000 kU/L； 患者對(duì)該研究知情且詳細(xì)了解自主簽署；該次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并慢性丙型（HCV）、丁型肝炎病毒(HDV)、人免疫缺陷病毒(HIV)感染者；②對(duì)所用藥物過敏、不良反應(yīng)者；③合并脂肪肝、酒精性肝病等其它慢性肝病者；④出現(xiàn)肝硬化失代償表現(xiàn)者；⑤合并心、腦等重要器官病變伴肝功能不全者；⑥妊娠、哺乳期患者；⑦有精神疾病及家族史患者。

將40 例患者按照數(shù)字隨機(jī)法分成兩組， 每組20例；其中聯(lián)合組年齡 40～75 歲，平均年齡（60.08±8.15）歲。 單一組年齡 40～71 歲，平均年齡（60.05±9.09）歲；對(duì)兩組基本信息比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

單一組患者采用復(fù)方甘草酸苷進(jìn)行保肝治療，應(yīng)用恩替卡韋分散片（國(guó)藥準(zhǔn)字H20100019）0.5 mg 治療，采用空腹口服用藥，1 次/d，治療24 個(gè)月。 聯(lián)合組患者在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合安絡(luò)化纖丸（國(guó)藥準(zhǔn)字Z20010098）治療，安絡(luò)化纖丸 6 g，口服用藥，2 次/d，治療 24 個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

兩組治療前后谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、血小板（PLT）指標(biāo)。 兩組患者治療前后肝硬度值（liver stiffnes，LS）指標(biāo)變化比較。 兩組治療前后 FIB-4 值變化，基于年齡、ALT、AST、PLT，通過公式計(jì)算 FIB-4=（年齡×AST）/（PLT×ALT 的平方根）[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件予以數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（）表示，行 t 檢驗(yàn)；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前、后的ALT、AST、PLT 指標(biāo)變化比較

兩組患者治療前后的ALT、AST、PLT 的比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表 1。

表1 兩組患者治療前、后的 ALT、AST、PLT 的比較()

表1 兩組患者治療前、后的 ALT、AST、PLT 的比較()

注：與治療前比較， #P＜0.05；與單一組比較， &P＜0.05

組別ALT（U/L）AST（U/L） PLT(×109/L)聯(lián)合組（n=20）治療前治療后單一組（n=20）治療前治療后116.16±143.95（25.5±10.7）#129.31±162.97（31.85±13.17）#100.45±21.87（98.65±21.29）#119.65±145.61（40.7±16.35）&140.1±160.19（56.7±17.46）&94.95±17.14（86.5±16.07）&

2.2 兩組患者治療前、后及兩組之間肝硬度值變化比較

聯(lián)合治療相比單一治療能降低乙肝進(jìn)展期肝纖維化患者的肝硬度值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前 、后及兩組之間肝硬度值的比較 [()，kPa]

表2 兩組患者治療前 、后及兩組之間肝硬度值的比較 [()，kPa]

組別 治療前 治療后聯(lián)合組(n=20)單一組(n=20)t 值P 值14.21±1.66 14.42±1.84 0.379 0.707 12.10±1.81 14.12±1.76 3.578 0.001

2.3 兩組患者治療后的FIB-4 值變化比較

聯(lián)合組治療后的FIB-4 值明顯低于單一組， 兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表 3。

表3 聯(lián)合組與單一組治療比較患者的FIB-4 值變化比較()

表3 聯(lián)合組與單一組治療比較患者的FIB-4 值變化比較()

組別 治療前 治療后聯(lián)合組(n=20)單一組(n=20)t 值P 值6.62±4.76 7.76±4.69 0.763 0.450 4.19±1.83 6.50±2.28 3.534 0.001

3 討論

肝硬化是各種慢性肝病的終末期病理結(jié)果， 在這個(gè)變化過程中，肝纖維化起到關(guān)鍵的作用，如果損傷情況一直存在的話，變化持續(xù)，而最終發(fā)展為肝硬化，甚至肝癌[8-9]。 肝纖維化是指患者的肝臟內(nèi)部，會(huì)出現(xiàn)不同程度的膠原纖維增生，也就是肝損傷，是一個(gè)反復(fù)修復(fù)機(jī)制的過程， 也是所有慢性肝病最終的一個(gè)必須所經(jīng)歷的過程。

肝纖維化是所有肝病進(jìn)展為肝硬化的早期必經(jīng)階段，相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)[10]，有20%～40% 的肝纖維化的患者，會(huì)引起肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)再生，形成假小葉結(jié)構(gòu)，肝臟結(jié)構(gòu)紊亂等，即肝硬化。CHB 患者由于感染HBV 病毒，病毒進(jìn)入機(jī)體后會(huì)不斷進(jìn)行復(fù)制，肝臟發(fā)生持續(xù)的炎性反應(yīng)，不斷的修復(fù)、壞死、再修復(fù)的一個(gè)循環(huán)，修復(fù)的過程會(huì)不斷形成結(jié)節(jié)，隨著炎性的持續(xù)，修復(fù)的不斷進(jìn)展，造成肝臟結(jié)節(jié)增多及纖維組織增生，導(dǎo)致肝硬化形成[11]。

抗病毒治療一直是臨床針對(duì)CHB 的主要治療手段，恩替卡韋屬于一種脫氧鳥嘌呤核苷類似物，其進(jìn)入機(jī)體后可抑制HBVDNA 復(fù)制轉(zhuǎn)錄， 繼而達(dá)到減少病毒，降低肝內(nèi)細(xì)胞炎癥反應(yīng)的作用[12]。 抗病毒治療在對(duì)HBV 病毒的復(fù)制有較好的抑制作用， 并通過保肝治療而減輕肝細(xì)胞的損傷，但是HBV 病毒復(fù)制得到有效的抑制不代表疾病的治愈， 炎性因子造成的損傷而發(fā)生肝纖維化提示可能仍然存在， 逆轉(zhuǎn)肝纖維化的作用較差。 肝纖維化的形成，除了有肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞、非實(shí)質(zhì)細(xì)胞和免疫細(xì)胞的參與， 還有許多細(xì)胞因子參與形成錯(cuò)綜復(fù)雜的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，單一的治療措施往往具有局限性。從中醫(yī)角度講，乙肝肝硬化主要屬于“積聚”“癮瘕”等范疇，其發(fā)病機(jī)制是由于病邪內(nèi)侵滯留，對(duì)機(jī)體的肝、腎、脾臟造成傷害，所以治療應(yīng)以活血化瘀，健脾散結(jié)為主要治療原則[13]。 安絡(luò)化纖丸主要由地黃、水蛭、牛黃、三七、白術(shù)、郁金、雞內(nèi)金等組成。 其中三七具有保護(hù)肝細(xì)胞， 抑制肝組織中成纖維細(xì)胞及膠原纖維的增生的作用；鱉甲具有滋陰潛陽(yáng)，退熱除蒸，軟堅(jiān)散結(jié)等作用，可以改善肝竇內(nèi)皮細(xì)胞供血、供氧情況，繼而有效地抑制肝竇內(nèi)皮細(xì)胞向纖維母細(xì)胞轉(zhuǎn)化， 降低肝臟纖維化的程度；以上諸藥合用，有活血化瘀、疏肝通絡(luò)、化淤散結(jié)等作用，對(duì)肝臟的纖維化有降解和吸收的作用。現(xiàn)代藥物理論研究表明， 安絡(luò)化纖丸對(duì)肝臟的血流量有增加的作用，對(duì)門靜脈壓有降低的作用，使肝臟得到潤(rùn)養(yǎng)，促使肝纖維的降解吸收；同時(shí)安絡(luò)化纖丸對(duì)膠質(zhì)纖維有抑制作用，并且可以進(jìn)行溶解，激活膠質(zhì)酶，加速纖維化的分解、排除，繼而達(dá)到纖維化的逆轉(zhuǎn)，最終達(dá)到阻斷肝內(nèi)纖維增生及逆轉(zhuǎn)肝纖維化的目的。 進(jìn)一步分析，安絡(luò)化纖丸地黃、三七具有抗炎作用，聯(lián)合應(yīng)用效果得到提高。 由以上結(jié)果可知， 聯(lián)合組治療后的ALT（25.5±10.7）U/L、AST（31.85±13.17）U/L 低于對(duì)照組，PLT（98.65±21.29）×109/L 高于單一組（P＜0.05）。聯(lián)合組治療后的LS 值、FIB-4 值較治療前下降，且治療后的LS 值、FIB-4 值低于單一組（P＜0.05），這與李彩虹等[14]學(xué)者在相關(guān)研究中得出，患者給予恩替卡韋與安絡(luò)化纖丸聯(lián)合治療后 ALT （42.72±4.63）U/L、AST （41.45±6.21）U/L 均低于單一治療，與該文所得結(jié)果相近。

綜上所述，恩替卡韋與安絡(luò)化纖丸聯(lián)合治療，能夠改善甚至逆轉(zhuǎn)慢性乙型病毒性肝炎進(jìn)展期肝纖維化程度；中西藥聯(lián)合應(yīng)用優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，可顯著改善乙型肝炎肝纖維化。