口服地屈孕酮在激素替代周期凍融胚胎移植中的應用效果

倪金蓮，彭璇

內膜準備、內膜轉化及黃體支持是激素替代周期凍融胚胎移植（FET）的重要環節。目前內膜轉化及黃體支持的藥物劑型及劑量尚無共識。早期多采用黃體酮針劑，因其存在硬結、無菌性炎癥等不良反應，近年來逐漸被陰道孕酮制劑替代。但是，隨著陰道孕酮在臨床的廣泛應用，其弊端也呈現出來，如外陰刺激癥狀、患者依從性下降。2019年歐洲人類生殖與胚胎學會卵巢刺激指南［1］提出口服地屈孕酮可以作為體外受精?胚胎移植患者黃體支持用藥，關于地屈孕酮聯合其他孕酮制劑進行黃體支持的對照研究資料豐富［2?4］，但單純口服地屈孕酮在FET激素替代周期進行內膜轉化及黃體支持的報道尚少見。本研究旨在探討激素替代周期FET單純口服地屈孕酮進行內膜轉化及黃體支持的有效性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2019 年1 月—2020 年6 月在江西省九江市婦幼保健院輔助生殖科因各種原因全胚冷凍后首次行FET的患者200例，年齡21～34歲，平均年齡（29.58±2.75）歲；不孕年限1～12年，平均（3.04±2.21）年；體質量指數（BMI）16～32 kg/m2，平均（22.19±2.64）kg/m2；移植日子宮內膜厚度8～15 mm，平均（10.94±1.51）mm；移植胚胎數1～2 個，移植優胚數1～2個。采用隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組，每組100例。納入標準：（1）年齡＜35歲。（2）卵巢儲備功能正常。（3）單一的盆腔輸卵管因素不孕。（4）冷凍胚胎中至少有1枚優質卵裂期或囊胚期胚胎。排除標準：（1）宮腔粘連史者。（2）子宮瘢痕憩室、宮腔積液者。（3）慢性子宮內膜炎者。（4）子宮內膜異位癥或子宮腺肌癥者。（5）反復種植失敗者。本研究經本院生殖醫學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 內膜準備、內膜轉化方案 2 組患者均使用激素替代周期進行內膜準備，月經周期第2～4 天口服戊酸雌二醇（補佳樂，德國拜耳公司，1 mg/片）4～10 mg/d，連用14～21 d。在子宮內膜厚度≥8 mm，血清雌二醇（E2）≥549 pmol/L 時進行內膜轉化。移植當日，觀察組單純口服地屈孕酮（荷蘭雅培公司，10 mg/片）20 mg/次，2次/d；對照組口服地屈孕酮（10 mg/次，2次/d）+放置黃體酮陰道緩釋凝膠90 mg/d［默克雪蘭諾公司，每支8%（90 mg）］。轉化內膜3 d后行卵裂期胚胎移植，5 d后行囊胚移植。

1.2.2 FET 方法 采用玻璃化冷凍技術進行胚胎冷凍復蘇［5］，復蘇后1.5～2 h 對胚胎進行觀察評級，卵裂期胚胎評分標準參照peter方法［6］，囊胚期胚胎評分標準采用Gardner［7］評分系統。所有患者移植1～2枚卵裂期或囊胚期胚胎，其中至少有1枚優質胚胎。胚胎移植由同一醫師在腹部超聲引導下操作［8］，移植術后平臥休息30 min。

1.2.3 黃體支持方案及妊娠監測 移植后黃體支持方案同內膜轉化，維持14 d，若患者妊娠，繼續黃體支持至移植后60 d，否則停藥。移植術后14 d 檢測血人絨毛膜促性腺激素（hCG），血hCG≥10 IU/L 為hCG 陽性，確定生化妊娠，移植后28～35 d 陰道超聲判斷有無孕囊及心血管搏動，有孕囊者確定為臨床妊娠，孕囊數≥2個為多胎妊娠，胚胎或胎兒于12周前自然終止為早期妊娠流產。

1.3 觀察指標 計算種植率、臨床妊娠率、早期妊娠流產率。種植率=孕囊數/移植胚胎總數×100%。臨床妊娠率=臨床妊娠周期數/移植周期數×100%，早期妊娠流產率=孕12周內自然流產周期數/臨床妊娠周期數×100%。記錄患者藥物不良反應的發生情況，主要包括胃腸道反應、頭暈嗜睡、外陰刺激癥狀（如瘙癢或分泌物增加）、陰道出血等。統計患者用藥滿意度及藥物費用（黃體轉化及黃體支持總費用）。

1.4 統計學方法 采用SPSS 17.0 軟件進行統計學分析，計量資料以均數±標準差（）表示，2 組間均數比較采用獨立樣本t檢驗或t'檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者一般情況比較 2組患者年齡、不孕年限、BMI、移植日子宮內膜厚度、移植胚胎數、移植優胚數差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

2.2 2 組患者妊娠結局比較 200 例患者共復蘇305 枚胚胎，存活305 枚。對照組移植153 枚胚胎，其中47例移植1枚胚胎，53例移植2枚胚胎；觀察組移植152枚胚胎，其中48例移植1枚胚胎，52例移植2枚胚胎。2組種植率、臨床妊娠率和早期妊娠流產率差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表2。

2.3 2 組患者用藥滿意度、藥物不良反應及藥物費用比較 觀察組用藥滿意度明顯高于對照組（P＜0.05）；觀察組患者未出現藥物不良反應，對照組出現外陰刺激癥狀、陰道出血各1 例；2 組藥物不良反應發生率差異無統計學意義；觀察組藥物費用顯著低于對照組（P＜0.05），見表3。

Tab.1 Comparison of basic data between the two groups表1 2組患者一般資料比較（n=100，）

Tab.1 Comparison of basic data between the two groups表1 2組患者一般資料比較（n=100，）

均P＞0.05

組別對照組觀察組t年齡（歲）29.46±2.97 29.70±2.54 0.614不孕年限（年）2.78±2.13 3.29±2.29 1.631 BMI（kg/m2）22.10±2.55 22.22±2.95 0.330組別對照組觀察組t移植日子宮內膜厚度（mm）11.07±1.43 10.81±1.60 1.219移植胚胎數（個）1.53±0.50 1.52±0.50 0.141移植優胚數（個）1.45±0.50 1.36±0.48 1.295

Tab.2 Comparison of pregnancy outcomes between the two groups表2 2組患者妊娠結局比較

Tab.3 Comparison of medication satisfaction，adverse drug reactions and economic costs between the two groups表3 2組患者用藥滿意度、藥物不良反應及經濟費用比較

3 討論

體外受精?胚胎移植（IVF?ET）過程中無論是新鮮胚胎移植還是FET 均需進行黃體支持，這是業界普遍認同的觀點［9］。然而，目前國內外黃體支持方案尚無統一的模式，給藥途徑、給藥劑量一直是生殖醫學研究的熱點問題。與新鮮周期相比，激素替代FET周期評估黃體支持效果的干擾因素較少。

在激素替代FET周期中，使用雌激素準備內膜，抑制了卵泡發育，不能生成黃體，從而導致黃體功能完全喪失，體內缺乏內源性孕酮，因此需要依賴外源性孕激素進行內膜轉化和黃體支持。常用的外源性孕激素多為黃體酮的各種制劑，包括肌內注射、陰道放置、口服等劑型［10?11］。肌內注射黃體酮是早期經典的黃體支持方式，臨床療效確切，但需長期給藥，易造成注射部位紅腫等不良反應，患者依從性差，且超說明書劑量（說明書為20～40 mg/d，臨床用量為60～80 mg/d）使用，目前此方式已基本不再應用于臨床。多項研究顯示，陰道放置孕酮進行內膜轉化、黃體支持的妊娠結局與肌內注射黃體酮無明顯差異，但陰道給藥途徑有更好的依從性，且不良反應發生率更低［12?14］。國外一項 Meta 分析顯示，95% 的病例使用了陰道孕酮制劑，其中17%聯合了另外一種給藥途徑的孕酮制劑［15］。2018年Tomic等［16］報道地屈孕酮和陰道孕酮單獨用藥效果不確定，組合用藥是更好的途徑。現階段國內黃體支持大多采取口服地屈孕酮聯合陰道制劑，且黃體支持的研究亦多集中在各種聯合用藥方案的比較。關于黃體支持是否需要聯合用藥尚存在爭議。2013年國內郭薇等［17?18］認為在FET激素替代移植周期口服地屈孕酮的臨床妊娠率、早期妊娠流產率與肌注黃體酮相似。Griesinger 等［19］研究發現口服地屈孕酮在新鮮周期IVF?ET 中黃體支持的效果不亞于黃體酮陰道緩釋凝膠；2019年歐洲人類生殖與胚胎學會卵巢刺激指南［1］亦提出口服地屈孕酮可以作為IVF?ET 患者黃體支持用藥。口服地屈孕酮可能成為一種新的黃體支持趨勢。國內有關地屈孕酮的報道大多集中在各種聯合用藥方案或與黃體酮注射劑的比較，單純口服地屈孕酮與陰道孕酮制劑的研究較少。本研究通過比較單純口服地屈孕酮與黃體酮陰道緩釋凝膠+口服地屈孕酮在年輕患者激素替代周期FET中的療效、用藥滿意度、藥物不良反應、藥物費用，結果表明單純口服地屈孕酮進行黃體支持有效，與Nadarajah等［20?22］研究結果一致。2015年Tomic 等［23］研究發現使用陰道孕酮致陰道出血和局部刺激癥狀明顯增多，口服地屈孕酮有更好的滿意度和耐受性。本文觀察組患者用藥滿意度98.00%，明顯高于對照組88.00%，且觀察組未發現不良反應。本研究還顯示觀察組藥物平均費用低于對照組。

綜上所述，在激素替代FET 周期中單純口服地屈孕酮進行內膜轉化、黃體支持是有效的，且患者依從性好。鑒于本研究為單中心研究，樣本量偏小且只納入了年輕、卵巢儲備功能正常及單純盆腔輸卵管因素不孕患者，因此后續將擴大樣本量，聯合更多研究中心，用大樣本數據來論證單純口服地屈孕酮在黃體支持中的有效性、安全性，為黃體支持提供一種更合理的選擇。