增強CT聯合腫瘤標志物對鹽酸安羅替尼治療非小細胞肺癌中的療效評估分析＊

1.亳州市人民醫院影像中心(安徽 亳州 236800)

2.安徽醫科大學第一附屬醫院放射科(安徽 合肥 230022)

解福友1,2 程 剛1 劉 斌2,*

非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)為肺癌多發病理類型，由于疾病早期多無特異性臨床表現，加之病灶位置較隱匿，以致多數患者確診時疾病已屬中晚期，需采取綜合治療措施[1]。GP化療方案在非小細胞肺癌中較常用，可有效抑制腫瘤細胞侵襲及轉移，但整體療效及預后仍與臨床預期存在一定差距，而鹽酸安羅替尼為臨床輔助治療惡性腫瘤的重要藥物，其屬多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，可對血管形成相關激酶、其他和細胞增殖等相關激酶產生抑制效果，以此發揮抗腫瘤效果[2-3]。同時，NSCLC治療后對其治療療效及預后予以有效評估，對制定進一步治療方案具有重要指導意義。CEA、CA-125及Cyfra21-1等腫瘤標志物檢測為臨床診斷NSCLC的重要方式，其增高幅度和疾病病情關系密切，故多用于疾病療效與預后評估[4]。此外，近年來隨影像學技術發展，增強CT逐漸在腎臟、肝臟、肺部等臟器腫瘤診療中得到廣泛應用[5]。但當前臨床關于增強CT與腫瘤標志物檢測在NSCLC患者經鹽酸安羅替尼治療療效評估中應用價值的研究較少，基于此，本研究選取我院NSCLC患者71例，對其進行探討研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取我院NSCLC患者71例(2018年5月至2019年5月)，男42例，女29例；年齡38～84歲，平均年齡65.59歲；病理類型：鱗癌25例，腺鱗癌2例，腺癌44例；臨床分期：Ⅲb期43例，Ⅳ期28例；腫瘤直徑1.2～4.9cm。本研究經我院倫理委員會審批通過。

納入標準：經病理檢查確診為NSCLC；臨床分期為Ⅲb～Ⅳ期；知曉本研究，簽署同意書；年齡＜85歲；腫瘤直徑≤5 cm；預計生存期≥6個月；屏氣時間≥30s。

排除標準：合并胸腔重度粘連者；合并其他惡性腫瘤者；合并腎肝等臟器器質性病變者；合并凝血功能異常者；過敏體質者；合并免疫系統及內分泌系統病變者；對造影劑過敏者；合并阻塞性肺疾病、哮喘者；納入研究前采取放化療治療者；隨訪期間脫落者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 采取化療聯合鹽酸安羅替尼(江蘇正大天晴藥業股份有限公司，國藥準字H20180002)，化療應用GP方案，第1、8d靜脈滴注吉西他濱(江蘇豪森藥業股份有限公司，國藥準字H20030105)1250mg/m2，第1天靜脈滴注順鉑(江蘇豪森藥業股份有限公司，國藥準字H20040812)75mg/m2；口服鹽酸安羅替尼12mg/次，1次/d，服用2周后休息1周，3周為1個周期，共治療3個周期。

1.2.2 增強CT診斷 所有患者治療后采取CT檢查，設備選取GE公司Revolution CT機，指導患者取平臥位，首先實施CT平掃，選取肺內目標病灶，動態掃描時圖像中心層面作感興趣區(ROI)，相關掃描參數設定：掃描范圍為320mm×320mm，矩陣為512×512，掃描層數為4層，層厚為0.8cm，電流100mAs，電壓為120kV；經肘靜脈以雙頭泵高壓注射液(6mL/s速率)注入40mL非離子對比劑碘帕醇，掃描延遲時間6s；圖像后處理，數據輸送至AW4.7工作站，選取ROI 5個測定血容量(BV)及表面通透性(PS)。

1.2.3 腫瘤標志物檢測 空腹抽取靜脈血4mL，離心(3000 r/min，10min)取上清液，經美國Bio-RAD公司Bio-RAD550型酶標儀與配套試劑盒以酶聯免疫吸附法測定腫瘤標志物[細胞角質蛋白(Cyfra21-1)、癌胚抗原(CEA)、糖類抗原125(CA125)]水平。

1.3 觀察指標(1)治療1個周期、2個周期、3個周期后統計本組臨床療效，已知病灶消失，且持續≥4周為完全緩解；腫瘤病灶最大單徑之和縮小＞30%，且持續≥4周為部分緩解；腫瘤病灶最大單徑之和增大＞20%或有新病灶出現為進展；其余為穩定；將完全緩解及部分緩解患者分為療效良好組，進展及穩定患者分為療效不佳組[6]。(2)統計不同療效患者腫瘤標志物(Cyfra21-1、CEA、CA125)及CT相關測量值(BV、PS)。

1.4 統計學方法通過SPSS 25.0對數據進行分析，計量資料用(±s)表示，組間比較采取獨立樣本t檢驗，計數資料用n(%)表示，χ2檢驗，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床療效治療1個周期后，本研究71例NSCLC患者中，完全緩解3例、部分緩解25例、穩定39例、進展4例，療效良好28例、療效不佳43例；治療2個周期后本研究71例NSCLC患者中，完全緩解6例、部分緩解33例、穩定27例、進展5例，療效良好39例、療效不佳32例；治療3個周期后，本研究71例NSCLC患者中，完全緩解11例、部分緩解46例、穩定8例、進展6例，療效良好57例、療效不佳14例。

2.2 治療1個周期后不同療效患者相關指標比較療效良好組Cyfra21-1、CEA、CA125血清水平及BV、PS值低于療效不佳組(P＜0.05)，見表1。

2.3 治療2個周期后不同療效患者相關指標比較療效良好組Cyfra21-1、CEA、CA125血清水平及BV、PS值低于療效不佳組(P＜0.05)，見表2。

表1 治療1個周期后不同療效患者相關指標比較(±s)

表1 治療1個周期后不同療效患者相關指標比較(±s)

組別 例數 Cyfra21-1(μg/L) CEA(μg/L) CA125(U/mL) BV(mL/100 g) PS[mL/(min·100g)]療效良好組 28 3.25±1.10 17.69±3.71 44.13±5.61 4.46±0.53 13.87±1.66療效不佳組 43 4.01±0.98 22.64±4.04 50.34±6.32 5.32±0.49 15.33±1.81 t 3.043 5.208 4.225 6.999 3.430 P 0.003 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.001

表2 治療2個周期后不同療效患者相關指標比較(±s)

表2 治療2個周期后不同療效患者相關指標比較(±s)

組別 例數 Cyfra21-1(μg/L) CEA(μg/L) CA125(U/mL) BV(mL/100 g) PS[mL/(min·100g)]療效良好組 39 2.63±0.82 12.67±2.69 36.02±5.34 4.09±0.56 12.34±1.93療效不佳組 32 3.67±0.91 17.51±3.13 45.21±5.22 5.10±0.51 14.98±2.01 t 5.061 7.007 7.288 7.869 5.629 P ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.4 治療3個周期后不同療效患者相關指標比較療效良好組Cyfra21-1、CEA、CA125血清水平及BV、PS值低于療效不佳組(P＜0.05)，見表3。

表3 治療3個周期后不同療效患者相關指標比較(±s)

表3 治療3個周期后不同療效患者相關指標比較(±s)

組別 例數 Cyfra21-1(μg/L) CEA(μg/L) CA125(U/mL) BV(mL/100 g) PS[mL/(min·100 g)]療效良好組 57 2.24±0.65 8.78±1.10 30.13±6.43 3.79±0.62 10.51±2.34療效不佳組 14 3.37±1.02 14.71±2.83 41.35±8.18 4.64±0.81 15.07±3.06 t 5.161 12.596 5.536 4.318 6.136 P ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.5 典型病例某75歲男性NSCLC患者，采取化療聯合鹽酸安羅替尼治療前與治療1個周期、2個周期、3個周期后的CT圖像(圖1～4)。

圖1 為肺癌化療前，增強CT可見病變強化明顯，內可見動脈血管影、肺血流灌注較高。圖2 肺癌化療一周期后，病變擴大，未緩解實性部分強化仍然明顯，肺血流灌注與化療前相當。圖3 化療2個周期后，病變較前一個周期體積未擴大，出現液化壞死區，肺血流灌注較前稍減低。圖4 化療3個周期后，病變較前體積明顯縮小，實性成分大量減小，出現大量液化壞死，肺血流灌注明顯減低。

3 討 論

NSCLC為臨床多發惡性腫瘤疾病，研究發現，蛋白酪氨酸激酶(PTK)信號通路和腫瘤細胞遷移、分化、增殖等關聯密切，阻斷或干擾酪氨酸激酶通路可影響腫瘤細胞生長，而鹽酸安羅替尼為多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑，可對血管形成相關激酶產生抑制性作用，以此抑制病灶侵襲，產生腫瘤抑制效果[7-9]。同時，準確評估NSCLC治療療效對指導臨床對疾病實施進一步干預具有重要指導意義，故如何有效評定疾病療效與預后成為研究熱點。

影像學檢查為評估惡性腫瘤化療治療效果的最直接、有效、便捷手段，且是術后病理評價前最常用措施，其中CT應用廣泛，具備經濟適用、操作簡捷等優勢，可直接查看腫瘤與轉移淋巴結橫斷面，并經軟件計算化療治療前后腫瘤體積改變情況，在腫瘤化療療效評估中發揮了重要作用[10-11]。但Park等[12]采取CT對新輔助化療治療前后進展期胃癌患者TNM分期進行評估時發現，CT對胃癌治療后T分期評估準確率為57.0%，而對化療后N分期準確率則僅為37%，且其認為，由于難以準確鑒別腫瘤和周邊臟器為癌性粘連與侵襲還是緊密炎性粘連，以致T3及T4區別難度較大，部分體型偏瘦患者胃周脂肪層無法完整呈現，極易出現瘤體侵犯胰腺假象，造成分期過高。同時，化療可致使病灶組織出現炎性水腫，損壞病變器官各層結構，以致常規CT難以判斷其為殘留組織或組織化療后改變。而增強CT具備較高分辨率，圖像清晰，可于任意方位容積成像，直觀反映病灶特征，研究認為，NSCLC影像學特征不僅包括形態及體積，其生長活躍程度可體現為瘤體供血及微血管生成狀況，而新生血管為確保腫瘤代謝、增殖及營養供應的重要生理基礎[13-14]。此外，肺癌瘤體血供動脈存在極大變異，可能為肺動脈及支氣管動脈雙重供血，也可能為多支支氣管動脈供血，腫瘤供血個性化、新生血管數目及類型為CT評估病灶強化程度的重要病理基礎，且腫瘤強化程度和微血管狀況具有密切相關性。王建衛等[15]研究發現，早期NSCLC患者經對應治療后，緩解組患者CT檢查參數中MTT、PS等指標組間比較未見顯著差異，但BF值高于未緩解組。本研究結果顯示，治療1個周期、2個周期、3個周期后療效良好組BV、PS值低于療效不佳組(P＜0.05)，表明增強CT在NSCLC療效評估中具有一定應用價值，而分析本研究CT測量值對比情況和王建衛等學者存在差異的原因可能與患者病情、治療方案不同等具有相關性。而分析療效良好及療效不佳患者BV及PS值存在差異的原因在于病灶血管處于抑制狀態，此類患者經治療后EGFR信號傳導得到顯著抑制，阻止了腫瘤生長及腫瘤細胞營養供給。

腫瘤標志物水平檢測在腫瘤疾病鑒別診斷中也較常用，且可用于疾病療效與預后評估[16]。Cyfra21-1、CEA、CA125均是NSCLC常見腫瘤標志物，其中CEA為具備人類胚胎抗原決定簇的一種酸性糖蛋白物質，屬非器官特異腫瘤相關抗原，多分布于泌尿道、呼吸道、胃腸道等，但其特異性及敏感性較 低[17]。Cyfra21-1為通過鼠單克隆抗體KS19及BM19-21于機體血清內檢測細胞角質蛋白19的可溶性片段，其是組成細胞的重要酸性蛋白，正常組織中分泌量較少，但若發生癌變，則可釋放至血液，多用于NSCLC診斷及病情監測等[18]。而CA125作為一種糖類抗原，也于惡性腫瘤中呈高表達狀態，其具備代謝較快、半衰期短等特性，可有效反映NSCLC變化情況，能用于肺癌治療療效的輔助監測[19]。龔玉芳等[20]研究表明，NSCLC患者經新輔助化療后，血清CA125、CYFRA21-1及CEA水平較治療前顯著降低。王大中[21]研究顯示，NSCLC患者經對應治療后，CA125、CYFRA21-1等腫瘤標志物含量均得到明顯改善。本研究結果表明，治療1個周期、2個周期、3個周期后療效良好組Cyfra21-1、CEA、CA125血清水平低于療效不佳組(P＜0.05)，與上述學者研究結果具有一致性，表明經有效治療，可降低NSCLC患者血清腫瘤標志物含量，而通過檢測腫瘤標志物含量，可對臨床評估疾病治療效果提供客觀依據。因此，增強CT及腫瘤標志物檢測均在鹽酸安羅替尼治療NSCLC后的療效評估中具有一定應用價值，且推測聯合兩種方式可保證評估可靠性更高。

綜上所述，常規化療聯合鹽酸安羅替尼治療NSCLC可取得良好療效，通過增強CT檢查及Cyfra21-1、CEA、CA125水平測定，可為臨床評估NSCLC經鹽酸安羅替尼治療后整體療效提供一定參考依據，指導臨床制定、調整進一步治療方案。