定量分析G d-E O BDTPA增強MRI對預測肝細胞肝癌的臨床應用價值

1.遼寧省大連市第六人民醫院放射科(遼寧 大連 116001)

2.遼寧省大連市第六人民醫院介入科(遼寧 大連 116001)

3.阜新市中心醫院放射科(遼寧 阜新 123000)

呂婷婷1,* 秦麗莉1 那 民1趙 旭2 李曉航3

肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)指原發于肝臟的惡性腫瘤，多由肝硬化發展而來。隨著生活水平的提高其發病率逐年增高，且死亡率位居世界第三位[1]。早期HCC能進行根治治療，且短期生存率較高。但臨床資料顯示，肝癌早期癥狀比較隱匿，當患者出現明顯的肝癌晚期癥狀時病情已較嚴重[2]。正確、早期預測HCC對于治療和預后十分重要，應用功能成像反映組織生理病理狀態一直是研究熱點。動態增強CT及常規MRI檢查已用于HCC臨床診斷及療效評價，且早期預測HCC準確性均較高[3]。但上述影像檢查技術存在一定輻射，且受心跳及呼吸運動影響導致誤差率較高。隨著3D非剛性配準技術的發展，有研究指出釓塞酸二鈉(gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid，Gd-EOBDTPA)增強MRI在腫瘤疾病方面的應用越來越多[4]。有文獻將該檢查技術應用于預測肝硬化分化程度中發現其診斷價值更高，其特異度及準確性高于常規MRI和CT檢查，說明Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查預測HCC可能有較大價值[5]。目前，定量分析Gd-EOB-DTPA增強MRI對HCC預測價值的報道在國內鮮見。因此，本研究對比分析Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查HCC的敏感性和特異性，探討其在HCC預測中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2017年1月至2019年1月于我院行肝功能檢查的82例患者臨床資料，研究獲得醫院倫理會批準，所有患者均簽署知情同意書。將所有患者按檢查方法不同分為研究組(n=48)和對照組(n=34)，研究組行Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查，對照組行常規MRI檢查。兩組一般資料無統計學差異(P＞0.05)，有可比性，詳見表1。

表1 兩組一般資料比較[n(%)]

納入標準：主要臨床癥狀為伴肝區疼痛、納差、消瘦及不明原因發熱，經實驗室和影像學檢查見1～5cm的肝癌病灶；術后經病理學檢查確診為HCC；年齡25～65歲；無化療病史或手術病史；無影響肝功能的其他疾病史，包括血色病或血黃素沉著癥病史；對本研究配合，不中途退出。

排除標準：年齡＜25歲或＞55歲；有MRI檢查禁忌癥；對Gd-EOB-DTPA過敏；住院資料不完整，各項檢查不完善；孕婦或哺乳期婦女。

1.2 方法聯合自制問卷調查表(經驗證K＞0.74，可信度高)和臨床病例，問卷調查剔除重復樣本和不合格問卷。收集患者一般資料包括性別、年齡、BMI、家族史、吸煙史、飲酒史、病程、影像學資料及病理學檢查，肝功能檢查判斷肝功能Child-Pugh分級。對照組行常規MRI檢查：采用GEMR360-1.5T光纖核磁共振儀(美國GE公司)，掃描序列包括T1WI、T2WI、DWI，T1WI掃描TR/TE10.0～12.0/8.0～9.0ms，層厚7.0mm，矩陣256×186，自翻轉角70°；T2WI掃描TR/TE6.0～7.0/10.0～11.0ms，層厚4.0mm，矩陣300×256，自翻轉角150°；DWI掃描TR/TE3.0～4.0/8.0～9.0ms，層厚7.0mm，矩陣146×156。研究組行Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查：掃描參數自翻轉角10～15°、T1WI掃描TR/TE3.0～10.0/1.0～2.0ms、層厚4mm、矩陣192×256、視野420mm×420mm，經肘靜脈以2.0ml/s注射速度注入10mL Gd-EOB-DTPA注射液(德國 Bayer Vital GmbH公司，注冊證號H20150175)并用30mL生理鹽水沖管，20min后行增強MRI檢查。Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查定量分析：在平掃期和肝膽特異區相同部位分別取感興趣區域(范圍91.0～1220.0mm2)，再分別測量病灶及肝臟周圍組織感興趣區域的信號強度，最終采取三次測量值的平均值；對比增強率由一名5年以上臨床經驗的專業醫師判斷。

1.3 HCC病理學判定標準對手術切除的癌細胞標本進行固定、脫水、包埋、切片和蘇木素-伊紅(Hematoxylin-eosin，HE)染色后由兩名10年臨床經驗的專業臨床醫師在患者病情和病例不知情下作出判斷。根據病理學標準，可見單個或多個肝癌結節，癌細胞有分化，排列呈細梁狀，核/質比正常或增加，核可染色。

1.4 觀察指標比較兩組MRI圖像特點及HE染色下癌細胞特點；比較兩組對病灶檢出率，分析對1～1.5cm和＞1.5且≤5cm不同病灶的檢出情況；定量分析Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查的對比增強率：對比增強率=肝臟特異期信號強度-肝臟平掃期信號強度；比較兩種檢查方法診斷HCC的效能指標。

1.5 統計學分析采用SPSS 21.0統計軟件對本研究數據分析，χ2檢驗比較兩組圖像特點、病灶檢出率；利用散點圖的總計擬合線計算決定系數R2，Spearman系數分析增強程度與組織病理學分級相關性；ROC曲線確定增強強度預測HCC的最佳截斷值和特異性；Kappa比較Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查好組織病理學檢查一致性。所有檢驗確定P值，做出推論。P＜0.05表示有統計學差異；K值≥0.61提示一致性較強。

2 結 果

2.1 兩組MRI圖像特點比較兩組信號強度、邊緣規整度均有統計學差異(P＜0.05)，見表2；兩組具體MRI圖像見圖1～圖4。

2.2 兩組對病灶檢出率比較研究組全部病灶檢出率高于對照組(P＜0.05)，且對直徑1～1.5cm癌細胞檢出率有統計學差異(P＜0.05)，見表3。

表2 兩組MRI圖像特點比較

表3 兩組對病灶檢出率比較[n(%)]

2.3 Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查的定量分析將HCC分級作為不同分組，發現HCCⅠ級對肝臟對比增強率為(0.655±0.198)，HCCⅡ級對肝臟對比增強率為(0.428±0.154)，HCCⅢ級對肝臟對比增強率為(0.356±0.081)，HCCⅣ級對肝臟對比增強率為(0.147±0.070)。各分組與對比增強率呈顯著負相關關系(R2=0.7331，P＜0.001)，見圖5。定量分析 Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查的對比增強率與病理學檢查一致性較高(K=0.724)。

2.4 兩種檢查方法診斷HCC的ROC曲線比較增強MRI診斷敏感性、特異性均高于常規MRI(P＜0.05)，見表4、圖6。

表4 兩種檢查方法診斷HCC的效能指標比較

圖1 女性HCCⅠ級常規MRI、增強MRI、組織病理學圖像。1A：常規MRI圖像中顯示病灶與周圍肝臟信號強度相比為低信號；1B：增強MRI圖像中顯示周圍肝臟強化更明顯，病灶對周圍肝臟對比增強率為0.71；1C：HE染色顯示癌細胞分化高，排列呈細梁狀，核/質比接近正常。圖2 HCCⅡ級常規MRI、增強MRI、組織病理學圖像。2A：常規MRI圖像中顯示病灶與周圍肝臟信號強度相比為較低信號；2B：增強MRI圖像中顯示周圍肝臟強化較明顯，病灶對周圍肝臟對比增強率為0.54；2C：HE染色顯示中分化假腺樣癌細胞，核/質比增加，核染色更深更濃，胞漿嗜酸性。圖3 HCCⅢ級常規MRI、增強MRI、組織病理學圖像。3A：當HCC為Ⅲ級時，常規MRI圖像中顯示病灶與周圍肝臟信號強度相比為較低信號；3B：增強MRI圖像中顯示周圍肝臟強化較好，病灶對周圍肝臟對比增強率為0.39；3C：HE染色顯示分化較低癌細胞，核/質比與核染均增強，胞漿少而核分裂多見。圖4 HCCⅣ級常規MRI、增強MRI、組織病理學圖像。4A：常規MRI圖像中顯示病灶與周圍肝臟信號強度相比為較低信號；4B：增強MRI圖像中顯示周圍肝臟強化良好，病灶對周圍肝臟對比增強率為0.07；4C：HE染色顯示實體癌細胞，核/質比更高、核強濃染，胞漿少，細胞間不規則且缺乏連接。圖5 Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查對比增強率的定量分析；圖6 兩種檢查方法診斷HCC的效能指標比較。

3 討 論

隨著靶向治療等治療手段的快速發展，臨床有效提高肝癌治療療效，延長了患者生存期。但Yang等[6]指出由于對HCC早期預測能力較低，導致中晚期HCC治療效果仍較差，其冗長治療周期、昂貴治療費用及嚴重不良反應給患者生存質量帶來很大影響。有研究發現HCC病理學分級與預后關系密切，若能通過術前檢查準確預測HCC病理學分級必能提高治療效果及預后[7]。

近年來，MRI技術在腫瘤診斷中的應用日益廣泛，而Gd-EOB-DTPA增強MRI也成為研究熱點之一[8]。其優勢主要歸納為三個方面：一在診斷HCC方面具有無創、利于隨訪等優勢；二在評價肝臟功能方面，與反映整體肝臟功能的血清學指標比較，具有區域性評價肝功能及預測術后殘肝功能的潛力；三與其他增強MRI成像方法比較，可以提供更為多樣的參數。眾多研究者探索了不同掃描方案、評價方法及評價參數，其中研究最多的是掃描方案簡單且易于獲得的肝膽期相對強化率，熊廷偉等[9]研究者指出其也較容易形成統一的標準。目前，許多研究支持其與HCC分級及肝功能具有一定相關性。現代藥理學研究表示，Gd-EOB-DTPA系水溶性乙氧基芐基衍生物，為第三代磁共振造影劑。由于其獨特的藥代動力學特點其可作為肝細胞特異性對比劑，一半由肝細胞特異性攝取并經膽道排泄。肝癌細胞進程伴隨著血管微環境及肝細胞功能改變，對對比劑的攝取受到影響，許多研究利用該特性定量評價肝功能[10]。動物實驗結果顯示，隨著肝臟正常、肝纖維化、早期肝硬化、肝癌的進展，Gd-EOB-DTPA肝膽期相對信號強化率呈下降趨勢[11]。白秀艷等[12]人通過對患者研究發現，HCCⅡ級對比增強率比HCCⅠ級明顯降低，對比增強率與HCC疾病進展程度具有顯著負相關性，且預測各級HCC具有較高診斷特異性和敏感性。袁勁松等[13]對Gd-EOB-DTPA增強MRI、常規MRI、CT評價HCC分級能力的比較研究顯示，Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期對比增強率與HCC分級的相關性最佳，提示Gd-EOBDTPA增強MRI肝膽期參數評價HCC分級優于常規MRI、CT檢查。本研究主要分析Gd-EOB-DTPA增強MRI在常規MRI檢查下圖像成像和診斷區別，通過定量分析其對比增強率發現Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查在信號強度、邊緣規整度及對病灶的檢出率上優于常規MRI檢查，說明其對HCC診斷有更高價值，與上述文獻較為一致。通過比較不同檢查方法的ROC曲線下面積發現，Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查具有更高敏感性和特異性，進一步說明其預測價值。究其作用機制可得，Gd-EOBDTPA增強MRI成像是另一種較新的方法，其理論依據為Gd-EOB-DTPA吸收水平反映肝癌細胞的功能狀態。另一方面，Gd-EOB-DTPA影響T1弛豫時間，正常肝細胞攝取對比劑T1值減低，HCC肝細胞攝取對比劑量減少，表現為T1值下降減少。因此，通過對比增強的變化可以反映肝臟攝入對比劑的多少，進而反映肝臟功能及HCC分級。但參考相關文獻發現，HCC在Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽特異期信號對比增強率與分級之間是否存在相關性仍有較大爭議。本研究進一步根據其病理學分級不同對MRI圖像特點進行定量分析發現，各分級與對比增強率具有顯著負相關關系，且其與病理學分級檢查一致性較強，說明其對預測HCC病情發展和功能狀態的臨床價值。且陳佳等[14]研究中也提到過MRI信號對比增強率可以估計肝癌病灶惡性程度。在先前一些研究中也提出對比增強率受肝細胞分化程度影響，可支持本研究結論。但有研究結果表明定量分析與HCC分級無相關性，考慮與其未考慮肝功能及病灶大小有關[15]。綜上得出目前Gd-EOB-DTPA增強MRI可受病灶大小的影響，因＞5cm的病灶可存在一些壞死組織影響攝取能力，而出現信號輕度不均勻。因此，在增強MRI檢查定量分析中應注意排除腫瘤病灶大小的影響因素。

綜上所述，Gd-EOB-DTPA增強MRI可定量評價肝功能，對預測HCC病理學發展有較高價值。但由于本研究僅選取1～5cm病灶且樣本有限，本研究結果不適用于更大的病灶及更嚴重肝臟疾病發展的判斷，而提高HCC預測價值也應通過不斷研究為臨床診斷和治療提供更優方案。