DCE-MRI在評估進展期宮頸癌同步放化療患者療效及預后的價值

1.武漢市商職醫院婦產科(湖北 武漢 430000)

2.華中科技大學同濟醫院放射磁共振室(湖北 武漢 430000)

萬端梅1,* 萬常華2

隨著廣大女性生活習慣的改變、工作生活壓力的增大以及性傳播疾病增加，加之宮頸癌篩查、診斷技術的普及，近年來國內宮頸癌的診斷率不斷增加，且呈年輕化趨勢。雖然早期宮頸癌治療手術對改善預后有明顯的效果，但多數患者往往在術后仍需接受以放化療為主的綜合干預，且大部分進展期患者腫瘤浸潤深度和范圍廣，此時同步放化療成為首選途徑[1-2]。然而，臨床實際中，因存在治療抵抗，進展期宮頸癌同步放化療后仍存在較高的復發、轉移風險，總體治療效果往往差強人意，預后的個體化差異大，故準確評估和預測進展期同步放化療的療效及患者的預后成為了臨床工作的難題。動態對比增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)作為一種無創、結合形態學與血流動力學改變的綜合檢查方法，能夠提供豐富的腫瘤微血管信息，為進展期宮頸癌的診斷、治療療效及預后評價等提供依據[3]。本研究主要進一步探究DCE-MRI對于局部進展期(Ⅱa～Ⅲb期)宮頸癌同步放化療的短期治療療效及預后的評估價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料全部病例資料來源于2013年2月至2015年9月期間我醫院婦瘤科收治的局部進展期宮頸癌患者，共計72例，年齡29～72歲，平均年齡(53.92±8.53)歲，體重43～67kg，平均體重(56.27±5.45)kg，Ⅱb期24例、Ⅲa期28例、Ⅲb期20例，病理類型包括鱗癌66例、腺癌5例、腺鱗癌1例。病例資料納入標準：年齡≥20歲；經病理學檢查確診，符合《婦產科診斷病理學》(2010年)[4]中宮頸癌相關診斷標準；以國際婦產科聯盟(International Federation of gynecology and obstetrics，FIGO)[5]確定的臨床分期為依據，局部進展期為Ⅱb～Ⅳa期；均自愿接受盆腔體外調強照射聯合腔內放療+同步化療干預；治療前、治療末均接受規范的DCE-MRI檢查，且影像學資料完善清晰；具有完善的臨床資料及至少3年的隨訪資料。排除標準：預估存活時間＜6個月；入選前已接受過手術治療、相關藥物治療及放化療干預；確診的急性生殖道炎癥等相關疾??；有腫瘤復發及新發癌證據；合并多臟器功能障礙；合并有內分泌疾病、免疫疾病及血液疾病；明確對相關化療藥物過敏。

1.2 治療方法所有患者均給予接受盆腔體外調強照射聯合腔內放療+同步化療干預。(1)放療：以三維治療計劃系統計算劑量分布，90%等劑量曲線包繞99%肉眼腫瘤靶區(gross tumor volume，GTV)體積，處方劑量為50Gy，給予計劃靶區(planning target volume，PTV)邊緣的處方劑量為45Gy，宮旁侵犯時補量10Gy，每日1次，常規劑量分割每次1.8～2.2Gy，每周5次。同時進行腔內放療，以192Ir一體化精確腔內放療系統給予黏膜下0.5cm劑量3.0～5.0Gy/次，每周2次，陰道殘端陰性、陽性者總劑量分別為25.0～30.0Gy、40.0～45.0Gy。(2)化療：均于放療同時給予2～4個周期的三周方案化療，采用FP方案：第1～4天 5-氟尿嘧啶(國藥準字H42021742，武漢遠大制藥集團有限公司)500mg/m2+第2～4天順鉑(國藥準字H22022236，通化茂祥制藥有限公司)25mg/m2。

1.3 MRI檢查使用Philips Achieva 3.0T TX超導型MRI掃描儀，配有16道體部相控陣線圈，有金屬節育環者檢查前取出節育環，并囑檢查前4～6h飲水300～500mL，采取仰臥位，頭先進，保持自由呼吸。以FSE序列行橫軸位、矢狀位平掃掃描，包括T1WI(TR/TE為700ms/11ms，層厚/間隔=4.0ms/1.0mm，層數24)，T2WI(TR/TE為5000ms/93ms，層厚/間隔=4.0ms/1.0mm，層數20)，視野均為26mm×26mm，矩陣均為320×280。動態增強掃描TR/TE為4.24ms/1.66ms，層厚3.6ms，矩陣為138×192，翻轉角20°和15°，共采集35次，掃描時間334s，增強掃描對比劑為釓噴酸葡胺注射液20mL，高壓注射器以3mL/s速率注射，配合生理鹽水(20mL)助推。檢查完成后通過相關軟件獲取時間-信號強度曲線，最終得到腫瘤各定量血流參數，包括速率常數(Kep)、容量轉移常數(Ktrans)、細胞外間隙容積分數(Ve)。

1.4 療效評價同步放化療結束后3個月，所有患者結合原發灶和腫大淋巴結復查情況參考實體瘤的療效評價標準(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)[6]進行客觀評價，達到完全緩解(CR)者為腫瘤治療敏感，即目標病灶基本消失，消退率達100%；部分緩解(PR)者為腫瘤治療較敏感，即腫瘤部分緩解，消退率≥30%；疾病穩定(SD)和疾病進展(PD)者為治療抗拒，即腫瘤體積改善有限或進展，消退率＜30%。

1.5 預后評價患者出院后囑定期復診，并以電話、微信、郵件等方式保持密切隨訪，截止至2018年9月30日，所有患者均至少隨訪3年，統計3年無瘤生存及復發情況。

1.6 統計學方法選用統計學軟件SPSS 19.0分析和處理研究數據，無瘤生存率、復發率等計數資料采取率(%)表示；計量資料采取(±s)表示，治療前、治療末DCE-MRI定量參數對比進行重復數據方差分析，不同預后患者DCE-MRI定量參數對比進行獨立t值檢驗；采用Spearman相關性評價DCE-MRI定量參數與治療末腫瘤消退率的關系。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 同步放化療療效及MRI檢查結果72例患者治療前平均腫瘤面積為(5.78±1.96)cm2，治療末平均腫瘤面積為(1.77±0.48)cm2，治療末消退率為(81.69±15.77)%。治療后MRI平掃顯示腫瘤組織腫塊縮小或消失，表現為局部T1WI稍低信號，T2WI均勻或不均勻中等稍高信號，增強掃描呈均勻或不均勻強化，見圖1-2。治療末Ktrans、Ve值較治療前顯著升高，有統計學差異(P＜0.05)，而Kep值未見明顯改變(P＞0.05)，見表1，圖3-6。

表1 治療末臨床療效與DCE-MRI定量參數的關系(±s)

表1 治療末臨床療效與DCE-MRI定量參數的關系(±s)

時間 Kep(min-1) Ktrans(min-1) Ve(%)治療前 1.24±0.39 0.67±0.17 0.43±0.18治療末 1.32±0.36 1.27±0.25 0.70±0.15 F 1.279 16.840 9.778 P 0.203 0.000 0.000

2.2 D C E-M R I 定量參數與治療末腫瘤消退率的關系Spearman相關性分析顯示，DCE-MRI定量參數，治療前、治療末Ktrans、Ve值均與腫瘤消退率正相關(P＜0.05)，治療前、治療末Kep值與腫瘤消退率無明顯相關性(P＞0.05)，見表2。

表2 DCE-MRI定量參數與治療末腫瘤消退率的關系

2.3 治療末DCE-MRI定量參數與預后的關系72例患者3年內均取得隨訪，3年無瘤生存率為79.16%(57/72)，復發率為15.27%(11/72)。隨訪期內無瘤生存的患者治療末Ktrans、Ve值明顯高于非無瘤生存者，未復發的患者治療末Ktrans、Ve值明顯高于復發者(P＜0.05)，見表3。

表3 治療末DCE-MRI定量參數與預后的關系(±s)

表3 治療末DCE-MRI定量參數與預后的關系(±s)

預后 例數 Kep(min-1) Ktrans(min-1) Ve(%)無瘤生存 57 1.35±0.35 1.29±0.26 0.87±0.24非無瘤生存 15 1.30±0.31 1.16±0.19 0.60±0.18 t 0.503 11.831 4.058 P 0.616 0.000 0.000未復發 11 1.37±0.40 1.32±0.28 0.90±0.27復發 61 1.29±0.34 1.21±0.24 0.64±0.17 t 0.709 1.391 3.539 P 0.481 0.169 0.001

3 討 論

進展期宮頸癌患者的預后較差，治療后容易復發，并且其嚴重并發癥的發生率很高。宮頸癌確診時的腫瘤大小、FIGO分期、病理分級、浸潤深度及淋巴結轉移情況等均為影響預后的重要因素，準確評估腫瘤的侵襲性對選擇合理的治療方案尤其關鍵。目前，臨床上對于FIGO分期為ⅡB以上的宮頸癌多采用非手術方案治療，以鉑類為基礎的同步放化療已被眾多醫師采用，且美國國家癌癥研究所也建議將其作為此類患者的標準治療方案[7]。既往研究表明，對于局部進展期宮頸癌，具有不同病理學特征的患者同步放化療效果存在較大的個體化差異，故需要通過制定與患者病情相符的方案來改善其臨床療效與預后[8]。然而，臨床尚缺乏安全有效的療效及預后評估手段，尤其是進展期患者通常難以取得完整且全面的腫瘤病理學資料，即使通過活檢能夠獲得相關病理信息，但受腫瘤異質性及取樣數量限制的影響，活檢結果仍存在一定偏差，且其無法評估腫瘤對放化療的敏感性[9-10]。

圖1-6 患者，女，53歲，宮頸鱗癌，FIGO分期Ⅲa期。圖1-2 分別為治療前、治療末MRI平掃圖像，前者顯示腫瘤T2WI閃爍高信號，后者顯示腫瘤明顯變小，T2WI顯示局部仍有閃爍高信號；圖3-4 分別為治療前、治療末DCE-MRI定量參數Ktrans，為0.75min-1和1.15min-1；圖5-6 分別為治療前、治療末DCE-MRI定量參數Ve，為0.58%和0.84%。

DCE-MRI可歸于MRI灌注成像，主要用于研究細胞外順磁性示蹤劑在空間語時間上的組織分布，能提通過測量供血血管灌注參數的改變明確腫瘤新生血管與微血管通透性，而放療不但需消滅腫瘤細胞，也可破壞腫瘤的供血血管，因此腫瘤放化療敏感性與內部血供、氧含量具有緊密聯系，DCE-MRI可用于評估進展期宮頸癌的放化療效果。事實上，動態增強的藥代動力學模型能夠擬合DCE-MRI數據，獲得相關參數來簡化動態增強的解釋，Kep為血管外對比劑重新回至血管的速率常數，Ktrans為血管內對比劑流入組織間隙的速率常數，Ve則為對比劑的體積分數。目前為止，國外已有研究評估了DCE-MRI各參數在宮頸癌放、化療療效評價中的應用價值，如Kim等[11]的報道顯示DCE-MRI參數Kep、Ktrans、Ve等在局部進展期宮頸癌早期即發生明顯改變；Andersen等[12]的研究指出Kep值與局部進展期宮頸腫瘤氧分壓呈顯著相關，Ktran值可反映放射學生物性特征，與乏氧誘導基因表達水平有明顯相關性；Fjeldbo等[13]的分析發現治療前越低的Ktrans、Ve越有可能導致進展期宮頸癌放化療治療失敗或治療抵抗。本研究結果顯示多數患者治療后MRI平掃顯示腫瘤組織腫塊縮小或消失，表現為局部T1WI稍低信號，T2WI均勻或不均勻中等稍高信號，增強掃描呈均勻或不均勻強化，與國內報道[14]類似，但其僅可從形態學上判斷腫瘤消退情況。分析DCE-MRI參數發現，治療末Ktrans、Ve值較治療前顯著升高，且Spearman相關性分析顯示治療前、治療末Ktrans、Ve值均與腫瘤消退率正相關，提示DCE-MRI定量血流參數可用于評價進展期宮頸癌同步放化療患者的臨床療效。與國內劉偉峰等[15]的研究結果類似，與之不同的是，本研究治療前、治療末Kep未見顯著改變，Kep值與腫瘤消退率無明顯相關性，但這與黃君文等[16]的觀點較為符合，可能與Kep值變化對相關治療的敏感性較低或入選樣本量較少、患者病情進展情況等有關。進一步分析預后，顯示72例患者3年無瘤生存率為79.16%，復發率為15.27%。隨訪期內無瘤生存的患者治療末Ktrans、Ve值明顯高于非無瘤生存者，未復發的患者治療末Ktrans、Ve值明顯高于復發者，提示Ktrans、Ve值與進展期宮頸癌同步放化療患者的中期預后密切相關，但其對遠期預后的預測價值仍待后期隨訪論證。

總之，通過DCE-MRI檢查能夠獲取評估進展期宮頸癌同步放化療患者療效與預后的定量參數，繼而有望進一步指導臨床治療、評估治療效果及預測預后。