不同劑量氨磺必利對陰性癥狀精神分裂癥患者體內激素、內分泌代謝指標和PANSS總評分的影響

徐學文 吳向平 翁金麗

精神分裂癥為臨床常見重性精神障礙，主要特征為認知損害、思維障礙、情感障礙、社會功能損害，多為青壯年起病，復發率和致殘率高，病程遷延不愈［1］。據統計全球精神分裂癥終生患病率達3.8‰～8.4‰，我國約6.55‰［2］。精神分裂癥是一組癥狀群組成的臨床綜合征，通常分為陽性和陰性癥狀，陽性癥狀指異常的感知覺體驗與行為，如幻覺、妄想等，其發生和突觸后膜的多巴胺D2受體亢奮有關；與陽性癥狀相比，陰性癥狀易讓人忽視，主要表現在精神功能減退或缺失，其發生可能與多巴胺D1受體不足與5-羥色胺功能亢進有關。精神分裂癥的治療通常以藥物為主，氨磺必利是一種非典型性抗精神病藥物，本文比較不同劑量氨磺必利對陰性癥狀精神分裂癥患者治療效果。報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年2月至2019年10月本院陰性癥狀精神分裂癥患者122例，納入標準：（1）符合世界衛生組織國際疾病分類第10版（ICD-10）中精神分裂癥診斷標準；（2）陽性與陰性癥狀量表（PANSS）≥60分，陽性癥狀評分＜16分；（3）年齡18～60歲；排除標準：（1）合并其他精神類疾病；（2）出現過自殘、自殺傾向；（3）較為嚴重的軀體疾病，如呼吸系統疾病，嚴重心腦血管疾病等；（3）合并意識障礙、腦器質性疾病，如腦外傷、帕金森疾病、活動性癲癇等；（4）合并精神發育遲滯或物質依賴；（5）合并代謝綜合征；（6）病情突然加重或出現較為嚴重并發癥；（7）不能配合；（8）妊娠或哺乳期婦女；（9）近1個月內接受過電休克治療及經顱磁刺激等治療。隨機分為高劑量組（n=41）、中劑量組（n=41）、低劑量組（n=40），脫落2例，每組各40例。高劑量組男22例，女18例；年齡23～59歲，平均年齡（42.39±8.73）歲；病程4～13年，平均（6.70±2.54）年。中劑量組包括男23例，女17例；年齡22～59歲，平均年齡（42.50±8.63）歲；病程3～14年，平均（6.82±2.77）年。低劑量組包括男21例，女19例；年齡23～58歲，平均（42.97±8.25）歲；病程3～15年，平均（6.90±2.84）年。三組患者一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。本項目經本院倫理委員會批準，患者家屬知情同意。

1.2 方法 正在服用抗精神病藥物者，均經過2周藥物洗脫期后開始服藥，未使用抗精神病藥物者從入組開始用藥，治療過程中未使用其它抗精神病藥物，也不聯合使用心境穩定劑或抗抑郁治療藥物，對于出現睡眠障礙的患者可酌情給予非苯二氮類藥物助眠。三組患者均給予氨磺必利（齊魯制藥有限公司）治療，初始劑量均50 mg/d，在2周內逐漸增加劑量，低、中、高劑量組給藥劑量分別增加至50 mg/次，2次/d；150 mg/次，2次/d；250 mg/次，2次/d，維持治療，三組患者均持續治療3個月。

1.3 觀察指標 （1）療效評定：治療前后采用PANSS量表評定精神癥狀嚴重程度，PANSS量表由陰性癥狀量表（N1～N7）、陽性癥狀量表（P1～P7）、精神病理癥狀量表（G1～G16）三部分組成，總計30個條目，每個條目無到嚴重計分范圍為1～7分，總分30～210分，分數越高代表癥狀越嚴重。PANSS減分率 =（治療前PANSS評分-治療后PANSS評分）/治療前PANSS評分×100%。療效標準：臨床痊愈：PANSS減分率≥75%；顯效：PANSS減分率50%～74%；有效：PANSS減分率25%～49%；無效：PANSS減分率＜25%。總有效率=（臨床痊愈+顯效+有效）例數/總例數×100%。（2）體內激素、內分泌代謝指標比較：于治療前、治療后取晨起空腹靜脈血3 ml，真空采血管抗凝，常溫下3500 r/min離心10 min，通過微粒酶免疫測定法測定空腹血糖（FPG）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）含量；貝克曼Dxl800全自動化學發光免疫分析儀測定催乳素（PRL）、雌二醇（E2）、睪酮（TESTO）含量。（3）不良反應：比較三組患者治療期間主要不良反應發生情況。采用不良反應量表（TESS）評價副反應狀態，該量表包括35個條目，按照無：0分，輕：1分，中：2分，重：3分，比較三組TESS評分結果。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計學軟件，計量資料以（±s）表示，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組臨床療效比較 見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 三組PANSS評分比較 見表2。

表2 三組治療前后PANSS評分比較分（±s）

表2 三組治療前后PANSS評分比較分（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與低劑量組比較，#P＜0.05

組別 評定項目 治療前 治療后1個月治療后2個月治療后3個月高劑量組（n=40）陽性癥狀 12.23±3.24 11.80±3.27 11.70±2.94 11.40±3.03陰性癥狀 41.26±3.84 37.43±3.15*# 34.06±3.91*# 31.65±4.06*#精神病理 25.77±7.30 23.10±6.26* 22.17±6.03* 21.82±5.71*總分 79.26±7.42 72.33±6.95*# 67.93±6.98*# 64.87±5.46*#中劑量組（n=40）陽性癥狀 12.80±3.11 12.25±2.79 11.74±2.23 11.90±3.10陰性癥狀 42.05±4.02 37.06±3.84*# 34.10±3.07*# 31.04±4.21*#精神病理 25.91±7.05 23.24±6.33* 22.06±6.14* 21.67±5.14*總分 80.76±7.06 72.55±5.87*# 67.90±5.05*# 64.61±5.13*#低劑量組（n=40）陽性癥狀 11.99±3.73 11.56±3.85 11.27±2.83 11.20±3.05陰性癥狀 42.83±4.23 39.25±3.05* 37.03±3.19* 34.11±4.20*精神病理 25.84±6.20 24.91±5.67* 22.49±5.66* 22.05±5.01*總分 80.66±6.74 75.72±5.75 70.79±5.64 67.46±4.64

2.3 三組治療前后體內激素水平比較 見表3。

表3 三組治療前后體內激素水平比較（±s）

表3 三組治療前后體內激素水平比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05

組別 性別 PRL（ng/ml） E2（pmol/L） TESTO（nmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后高劑量組 男(n=22） 24.30±6.15 38.05±5.26*77.51±21.57 115.39±30.69*9.52±3.07 10.98±3.50女(n=18） 29.40±7.42 43.79±6.03*150.44±41.49 182.73±45.92*0.99±0.23 1.02±0.30中劑量組 男(n=23）24.85±5.84 37.23±4.13*80.05±20.06 111.85±31.49*9.49±2.93 10.47±3.21女(n=17）29.33±7.05 42.66±5.17*152.30±39.75 178.88±42.73*1.01±2.65 1.04±0.28低劑量組 男(n=21） 24.66±6.02 37.36±4.39*79.06±19.97 110.66±26.25*9.52±3.07 10.33±3.48女(n=19） 29.91±6.49 42.28±4.72*153.38±26.26 176.30±47.91*0.99±0.23 1.03±0.27

2.4 三組治療前后生化指標比較 見表4。

表4 三組治療前后生化指標比較（x±s)

2.5 三組不良反應發生情況比較 見表5。

表5 三組患者主要不良反應以發生情況及TESS評分比較

3 討論

作為精神分裂癥核心癥狀群，陰性癥狀與疾病預后有著緊密聯系，患者陰性癥狀越突出，治療難度也越大，遠期預后越差，對社會功能造成損害也越嚴重，患者無法正常融入生活，導致陰性癥狀進一步加重，這也是導致患者精神殘疾的重要原因之一［3］。陰性癥狀出現的機制可能與患者額葉和額前葉皮質多巴胺活性下降，5-羥色胺分泌增多有關。研究顯示［4］第二代抗精神病藥物氨磺必利對于陰性癥狀的治療效果優于其他抗精神病藥物。

本資料結果顯示，三組患者治療后PANSS總分較治療前降低，其中陰性癥狀顯著改善，表明氨磺必利可有效改善陰性癥狀精神分裂癥患者陰性癥狀，比較三組患者治療后PANSS總分差異，中劑量組治療后PANSS總分低于低劑量組，表明適量加大給藥劑量，有利于提高患者臨床療效，但高劑量組臨床療效與中劑量組比較差異無統計學意義，表明當氨磺必利給藥劑量由300 mg/d提高至400 mg/d時，陰性癥狀精神分裂癥患者臨床療效并未隨之提高，這可能是由于隨氨磺必利劑量的提高，其作用機制逐漸轉向于選擇性阻斷邊緣系統中部的突觸后DA受體，更有利于陽性癥狀的改善，JOON等［5］研究結果支持本結論。

臨床應用發現，抗精神病藥物可阻斷漏斗結節通路以及多巴胺黑質紋狀體通絡多巴胺受體，降低多巴胺對PRL的抑制作用，提高血清PRL水平。血清PRL升高是多種類型非典型抗精神病藥物較為常見的毒副反應，可導致骨質疏松、女性月經失調、男性性功能障礙、乳房腫脹、男性乳房女性化等，降低患者依從性，影響治療效果。李芹等［6］研究結果顯示，氨磺必利用藥劑量對PRL的變化無預測作用，即氨磺必利引起的PRL變化不存在劑量依賴性，在低劑量使用氨磺必利時也應關注PRL水平的變化。本資料中，不同給藥劑量患者治療后血清PRL比較無明顯差異，與上述研究結果一致，低劑量的氨磺必利也致PRL升高原因可能是氨磺必利在垂體積累，小劑量氨磺必利使用也足以使PRL升高。性激素是由內分泌細胞釋放、合成的激素，主要經肝腎代謝后以糞便、尿液形式排出。本資料結果顯示，治療后患者血清E2水平明顯高于治療前，但不同給藥劑量間比較差異無統計學意義，不同于陳春等［7］研究結果。

氨磺必利藥物不良反應涉及多個系統，這與藥物較高的外周分布特點有關，其中最常見的不良反應為錐體外系不良反應，這也是大多數抗精神病藥物難以避免的不良反應。研究表明［8］長期服用抗精神病藥物可引起體質量增加，糖脂代謝異常，增加代謝綜合征風險，因此評估氨磺必利對精神分裂癥患者糖脂代謝指標等的影響有重要意義。本資料顯示，治療后三組患者治療后LDL、TC、TG水平均較治療前升高，氨磺必利可通過對組胺、多巴胺及5-羥色胺受體等影響，而促使患者體重增加，其出現血脂代謝異常概率增加，同時氨磺必利可影響脂肪細胞胰島素受體數目、親和力，進而影響脂類代謝調節，加強脂類分解，促使TG、TC、LDL-C含量升高。本資料中，高劑量組脂代謝紊亂狀態明顯高于低劑量組患者，表明隨著給藥劑量提高，氨磺必利可加重精神分裂癥患者脂代謝紊亂。本研究低劑量組副反應TESS評分低于中劑量組與高劑量組，提示氨磺必利給藥劑量為100 mg/d時，聯合氯氮平治療陰性癥狀精神分裂癥相較于300 mg/d、400 mg/d劑量，用藥安全性較高，不良反應少。