三陰性乳腺癌PD-1/PD-L1抑制劑治療現狀

俞伊楠 潘月龍* 白瑞

據2018年國際癌癥研究機構（IARC）調查的最新數據顯示，在全球范圍內，乳腺癌的發病率位列女性惡性腫瘤之首，死亡率亦居于前位［1］。三陰性乳腺癌（TNBC）是雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人類表皮生長因子-2（HER-2）表達均為陰性的乳腺癌亞型，約占所乳腺癌的15%～20%［2］，其惡性程度高、預后差，由于TNBC內分泌治療療效不佳，靶向治療缺乏特效藥物，TNBC的治療一直是乳腺癌治療中的一大難題［3］。有研究表明［4］，在乳腺癌的諸多亞型中，TNBC相較于其他亞型有更強的免疫原性，同時TNBC具有高突變負荷、免疫細胞浸潤以及PD-L1高表達的特征，故推測其可能是一種能對免疫積極應答的“熱腫瘤”，對免疫治療也會更加敏感。本文綜述針對TNBC的免疫檢查點PD-1/PD-L1抑制劑治療的研究現狀及進展。

1 TNBC的腫瘤免疫治療

腫瘤免疫治療是指根據免疫學原理，通過激活體內的免疫細胞或失能的免疫細胞正常化從而增強機體的抗腫瘤免疫應答，克服腫瘤的免疫逃逸，抑制腫瘤惡性增殖的治療方法，最先由美國醫生William Coley開啟［5］。Coley于1891年發現，化膿鏈球菌可抑制部分患者腫瘤的生長，該方法被后世稱為“Coley毒素”療法，但免疫療法對腫瘤的效果一直未得到公認。至2000年，免疫檢查點抑制劑被用以增強免疫系統的抗腫瘤能力，并在晚期黑色素瘤患者中取得較好的療效。目前免疫治療在惡性黑色素瘤、肺癌等腫瘤中取得滿意的療效。然而與其他類型的腫瘤相比，傳統上乳腺癌被認為是免疫原性較弱，突變負荷較低的癌癥［6］，其免疫治療效果不佳。但是，隨著2018 年底Ⅲ期IMpassion130 研究在歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上的發表，乳腺癌正式跨入免疫治療時代。乳腺癌的免疫治療主要包括主動免疫治療、被動免疫治療、溶瘤免疫治療。

1.1 主動免疫治療 包括（1）免疫檢查點阻斷：PD-1/PD-L1抑制劑等。（2）腫瘤疫苗：Her-2疫苗、樹突狀細胞疫苗等。（3）癌-睪丸抗原：癌-睪丸抗原是一種腫瘤相關抗原，主要在睪丸細胞和胚胎組織中表達，主要有NY-ESO-1、精子蛋白17（SP17）。

1.2 被動免疫治療 包括（1）CAR-T治療：利用基因工程來修飾T細胞，通過特異性的嵌合抗體識別和殺死腫瘤細胞。（2）細胞因子誘導的殺傷細胞治療（CIK）。

1.3 溶瘤免疫治療 溶瘤病毒通過誘導免疫應答，感染腫瘤細胞和增強抗腫瘤免疫而起到生物制劑的作用。美國FDA 批準的第一個治療癌癥的活病毒T-Vec 可優先感染和裂解腫瘤細胞［7］。其中免疫檢查點為目前乳腺癌免疫治療研究最多的靶點之一，在免疫系統調節中起重要作用［8］。

2 免疫檢查點PD-1/PD-L1抑制劑在TNBC中的應用

免疫檢查點是人體免疫系統中的一種保護性分子，正常情況下，免疫檢查點對于維持自身免疫耐受、避免免疫系統對正常組織進行攻擊發揮重要作用，而腫瘤細胞通過過度表達免疫檢查點分子及相關配體，抵抗人體免疫反應，逃避免疫監視和免疫殺傷，促進腫瘤細胞生長。因此，免疫檢查點阻斷可以激活T細胞對腫瘤細胞的免疫反應，打破腫瘤免疫抑制。在癌癥治療的研究和應用中，PD-1/PD-L1信號通路是目前乳腺癌免疫治療相關研究最多的免疫檢查點［9］。PD-1/PD-L1 是一對免疫共刺激分子，在正常組織中，PD-L1與PD-1結合，通過減少擴展T細胞庫，抑制細胞因子生成并激活細胞內在的致耐受性信號維持體內平衡，從而阻止自身免疫［10］，使腫瘤細胞發生免疫逃逸。

3 免疫檢查點PD-1/PD-L1抑制劑

目前，美國食品藥品監督管理（FDA）批準多種PD-1/PD-L1抑制劑用于癌癥免疫治療，包括pembrolizumab，nivolumab和atezolizumab［11］等。

3.1 Pembrolizumab 一種有效、高度選擇的，人源化針對PD-1的免疫球蛋白IgG4-kappa單克隆抗體，靶向PD-1，通過與PD-1結合阻斷PD-1與PD-L1、PD-L2的結合［12］，是FDA批準的首個抗PD-1抗體。Pembrolizumab已在黑色素瘤和多種其他腫瘤類型中顯示出顯著活性，而近幾年關于Pembrolizumab在針對TNBC的治療研究中也取得滿意的結果。一項多中心、非隨機Ⅰ期臨床試驗KEYNOTE-012［13］初步證明Pembrolizumab 對于TNBC患者有較好的抗腫瘤活性和安全性。

KEYNOTE-522［14］，第一個探究pembrolizumab作為輔助治療藥物治療早期TNBC療效的含安慰劑的前瞻性Ⅲ期臨床隨機對照試驗，該Ⅲ期研究主要評估Pembrolizumab聯合化療序貫Pembrolizumab輔助治療方案對早期TNBC的治療療效。研究結果顯示，在鉑類新輔助化療中添加Pembrolizumab可使病理完全緩解率（ypT0/Tis ypN0）提高13.6%。在PD-L1陽性組（n=498）中，Pembrolizumab組的病理完全緩解率為68.9%，安慰劑組為54.9%。在PD-L1陰性患者（n=97）中，Pembrolizumab組的病理完全緩解率為45.3%，安慰劑組為30.3%。

PETER SCHMID［15］的一項新研究，隨機分配602例患者（2∶1）接受Pembrolizumab加化療或安慰劑加化療。患者每3周接受 pembrolizumab 200 mg或安慰劑4個周期，再加上紫杉醇和卡鉑。兩組分別接受另外的4個周期的Pembrolizumab或安慰劑治療，兩組均接受阿霉素-環磷酰胺或表柔比星-環磷酰胺治療。且在確定性手術后，患者接受Pembrolizumab或安慰劑治療，1次/3周，持續9個周期。主要終點是pCR和意向治療人群的無事件生存期。第一次中期分析顯示pembrolizumab-化療組中pCR患者百分比為64.8%（95%CI為59.9～69.5），而安慰劑-化學療法組為51.2%（95%CI為44.1～58.3），在中位隨訪15.5個月之后，pembrolizumab-化療組及安慰劑-化療組分別有7.4%、11.8%的患者疾病進展。其發現與之前未經治療的II或III期三陰性乳腺癌患者相比，使用pembrolizumab和新輔助化療治療的患者，其病理完全緩解率要高于使用安慰劑和新輔助化療治療的患者。

3.2 Nivolumab 另外一個PD-1抗體，完全人源化的IgG4mAbs，該藥物自2014年得到藥品監管機構批準起，一直被廣泛應用于臨床中［16］。VOORWERK研究［17］調查轉移性TNBC的5種誘導治療策略，將67例轉移性TNBC患者隨機分配至無誘導組、2周放療照射（3×8Gy）組、低劑量阿霉素組、低劑量環磷酰胺組及低劑量順鉑組誘導，誘導期后所有患者均接受nivolumab治療（NCT02499367），發現整體客觀緩解率（ORR）為20%，其中2例完全緩解（CR），11例部分緩解（PR）。4個誘導治療組ORR分別為8%，35%，8%和23%，無誘導治療組ORR為17%。研究表明，在短期放療或低劑量化療誘導后進行Nivolumab治療是有效的，短期的阿霉素和順鉑可能誘導更有利的腫瘤微環境，增加TNBC中PD-1阻斷反應的可能性。

3.3 Atezolizumab FDA批準的第1個PD-L1 抑制劑，通過擾亂PD-L1與PD-1的相互作用，恢復T細胞功能，解除人體免疫系統對腫瘤細胞的抑制作用。基于IMpassion130的最新數據，FDA于2019年3月8日批準Atezolizumab與nab-紫杉醇（白蛋白結合型紫杉醇）聯用一線治療PD-L1（PDL1染色的腫瘤浸潤性免疫細胞覆蓋的腫瘤面積≥1%）表達的局部晚期或mTNBC患者。這是一項安慰劑對照、雙盲III期臨床研究，共有41個國家246個學術中心參與，納入＞18歲、初治、經組織學確認的局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌患者902例，ECOG評分0～1，這些患者均未曾接受轉移性疾病的化療。在每28 d周期的第1天和第15天，通過靜脈輸注給予Atezolizumab（840 mg）或安慰劑，同時在每28 d周期的第1天，第8天和第15天通過靜脈輸注給予nab-紫杉醇（100 mg/m2），主要共同終點為PD-L1陽性人群的無復發生存期（PFS）和總生存期（OS）。在中位隨訪13個月后，PD-L1陽性人群的中位PFS在atezolizumab組為7.4個月，安慰劑組為4.8個月（HR 0.60，95%CI：0.48～0.77）［18］。在2019年ASCO年會上，IMpassion130研究進一步更新了OS結果，在PD-L1陽性患者群體中，試驗組和對照組中位OS分別為25個月和18個月（HR=0.71，95%CI 0.54～0.91），治療組較對照組中位OS改善近7個月。這是目前唯一的免疫治療在轉移性TNBCⅢ期試驗中取得陽性結果。ADAMS等［19］強調Atezolizumab +nab-紫杉醇可延緩TNBC的進展，而不會影響生活質量（QOL）、與健康相關的身體/角色功能，于治療期間未發生具有臨床意義的惡化。

3.4 Durvalumab 一個人源化的抗PD-L1單克隆抗體。II期試驗SAFIR02-IMMUNO的最新探索性分析顯示［20］，與化療相比，Durvalumab維持治療可能會改善TNBC患者預后。在SAFIR02試驗中，TNBC患者（n=80）Durvalumab維持治療的中位OS為21個月（95%CI，16.6～27.0），而化療為14個月（95% CI，9.0～16.3）（HR 0.54；95%CI 0.30～0.97；P=.0377）。PD-L1陽性的患者（n=44）使用Durvalumab中位OS為26個月（95%CI，15.0-未達到［NR］），而化療為12個月（95%CI，6.3-NR）（HR，0.42；95 % CI，0.17～1.05；P=0.0552）。該結果顯示出Durvalumab作為維持治療有望改善TNBC或PD-L1陽性亞型患者結局的潛力。

另有新研究發現，CDK4/6抑制劑可能有效抑制三陰性乳腺癌癌細胞擴散到身體其他部位。已經開發出小分子抑制劑CDK4 / 6抑制劑（abemaciclib），除誘導腫瘤細胞凋亡外，還對先天和適應性免疫細胞產生強大的多方面免疫調節作用，其增加PD-L1表達，abemaciclib和抗PD-1的治療明顯增強荷瘤小鼠的腫瘤消退和OS率提高［21］。

4 展望

免疫治療是近年來腫瘤領域中最炙手可熱的話題，在乳腺癌領域，免疫治療也越來越廣泛，TNBC作為高度異質性的乳腺癌亞型，因其侵略性強及缺乏有效的靶向治療方法，一直是乳腺癌治療中的一大難題，而在過去幾年中，抗PD-1/ PD-L1藥物的單藥治療及聯合治療，在TNBC的臨床試驗中均取得滿意進展，顯示出明顯的治療效果。但盡管PD-1 /PD-L1免疫檢查點抑制劑在TNBC的治療中，已經獲得不錯的成果，其仍然面臨著較多挑戰，如反應率低、某些不良反應明顯，以及迄今為止，仍未在乳腺癌中建立針對ICB可靠的預測性生物標志物等。相信在未來更為嚴謹的臨床研究中，隨著對腫瘤、腫瘤微環境及影響因素的深入了解，這些挑戰均會迎刃而解，免疫療法在TNBC也能發揮更大的潛力。