補陽還五湯治療rt-PA溶栓后氣虛血瘀型中風患者的療效觀察

梁順利 張榮博 徐林勝 侯伯南 徐彬 吳憂

急性缺血性中風是常見腦血管疾病，具有發病率、致殘率和致死率高等特點，重組人組織纖維蛋白酶原激活劑（rt-PA）是目前一致公認的最有效的靜脈溶栓藥物，但在時間窗內，僅20%患者血管完全再通，60%的患者僅部分再通，再通后有34%的患者血管再完全閉塞［1］。此外血管再通后可以引發缺血再灌注損傷，導致rt-PA治療效果下降。溶栓后立即使用抗血小板聚集或抗凝或擴張血管藥物均增加出血和死亡風險［2］。雖然機械取栓能達到開通血管作用，但技術和設備要求高，且出血風險高，缺血再灌注損傷更明顯［3］。既往研究顯示，補陽還五湯具有改善腦部血供，促進血管再生，減輕缺血再灌注損傷等作用，且出血風險?。?］。本文探討補陽還五湯聯合rt-PA治療急性缺血性中風的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年7月至2019年12月本院神經內科收治的rt-PA靜脈溶栓的氣虛血瘀型急性缺血性中風患者97例。男67例，女30例，平均年齡（59.8±10.1）歲。（1）納入標準：①年齡18～80歲；②根據2015年《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》指南標準診斷急性缺血性中風且予以rt-PA靜脈溶栓［5］；③參照中華中醫藥學會發布的2015年版《中醫臨床診治指南釋義》中醫癥候診斷標準中醫辨證為氣虛血瘀證［6］；④首次發病或再次發病但無遺留神經功能缺損癥狀；⑤住院接受規范治療時間＞1周，出院后繼續二級預防；⑥患者及家屬同意并簽署知情同意書。（2）排除標準：①非氣虛血瘀型缺血性中風患者；②有嚴重心、肝、肺、腎疾病，預期壽命＜2年；③孕期或哺乳期女性；④精神疾?。虎蒿B內外傷、腫瘤或其他部位惡性腫瘤者。本項目經本院倫理委員會批準，患者及家屬均知情同意。采用隨機數字表法分成觀察組（48例）和對照組（49例）。兩組患者一般資料比較 見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

項目 觀察組（n=48） 對照組（n=49） t/χ2值 P值年齡（歲） 58.2±10.3 61.3±9.8 1.495 0.138男/女（n） 32/16 35/14 0.257 0.612身高（cm） 163.6±8.1 165.5±7.5 1.193 0.236體重（kg） 59.3±8.2 61.5±8.1 1.299 0.197 OTT（分） 140.4±32.0 132.3±35.6 -1.180 0.241 NIHSS（分） 7.8±2.8 7.1±2.7 -1.209 0.230 ALT（U/L） 33.5±8.6 31.3±8.1 -1.321 0.190 AST（U/L） 34.8±8.3 31.8±7.4 -1.876 0.064 SCr（μmol/L） 90.3±13.0 86.6±14.1 -1.366 0.175 BUN（mmol/L） 5.9±1.4 6.4±1.7 1.408 0.162

1.2 方法 兩組患者均接受rt-PA（愛通立，德國Boehringer Ingelheim公司）靜脈溶栓，用量0.9 mg/kg，最大劑量≤90 mg，10%的劑量先靜脈推注，剩余劑量60 min靜脈泵入。常規治療參照參考文獻［5］的治療方法，對照組患者rt-PA靜脈溶栓后24 h復查頭顱CT無出血后予以抗血小板聚集類藥物+他汀類藥物+危險因素防治。觀察組患者在常規治療基礎上，rt-PA靜脈溶栓后30 min內口服或鼻飼補陽還五湯治療。補陽還五湯方藥組成：黃芪（生）120 g，當歸尾6 g，赤芍5 g，地龍3 g，川芎3 g，紅花3 g，桃仁3 g。水煎后濃縮至400 ml/劑，分早晚2次口服或鼻飼，連續4周。

1.3 觀察指標 （1）美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）：評定患者神經功能缺損癥狀，11個項目總分42分，分數越高表示神經功能受損越嚴重。（2）Barthel指數（BI）評定量表：評價患者的日常生活自理能力，10個項目總分100分，分數越高表示生活自理能力越強。（3）改良的Rankin量表（mRS）：評定中風患者神經功能恢復的狀況，總共6分。0分：完全沒有癥狀；1分：盡管有癥狀，但未見明顯殘障；2：輕度殘障，不能完成所有以前能從事的活動，但能處理個人事務；3分：中度殘障，需要一些協助，但行走不需要協助；4分：中度殘障，無他人協助不能行走及照顧自己；5分：嚴重殘障：臥床不起，大小便失禁；6分：死亡。（4）洼田飲水試驗：評價患者的吞咽功能，共5分。1分：順利地1次將水咽下；2分：分2次以上，無嗆咳；3分：1次咽下但有嗆咳；4分：分2次以上但有嗆咳；5分：頻繁嗆咳，不能全部咽下。以上指標在4周和3個月時均進行評定。（5）安全性評價：①腦出血：溶栓后3個月內出現神經功能缺損癥狀加重且CT檢查有高密度病灶。②腦梗死再發：溶栓后3個月內出現神經功能缺損癥狀加重且頭顱磁共振DWI序列出現彌散受限病灶。③消化道出血判定：胃液或大便連續2次隱血陽性。④肺部感染：出現咳嗽咳痰、胸悶氣喘等呼吸系統癥狀+雙肺可聞及濕性啰音+肺部CT出現肺部感染病灶。⑤肝功能異常：血清丙氨酸轉氨酶（ALT）或天冬氨酸轉氨酶（AST）＞50 U/L；⑥腎功能異常：肌酐清除率（Ccr）＜70 ml/min，男性按Ccr=［（140-年齡）×體重（kg）］/［0.818×血肌酐（μmol/L）］計算，女性按計算結果×0.85［7］。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件。符合正態分布的計量資料用（±s）表示，組間比較用t檢驗；計數資料以n（%）表示，組間比較用χ2檢驗或Fisher精確概率法。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者4周臨床療效比較 見表2。

表2 兩組患者4周臨床療效比較（±s）

表2 兩組患者4周臨床療效比較（±s）

組別 n NIHSS評分 BI評分 mRS評分 洼田飲水評分觀察組 48 5.0±1.9 57.0±15.5 2.3±0.9 2.7±0.9對照組 49 5.7±2.2 51.4±13.2 2.7±1.2 3.1±0.9 t值 2.017 -1.425 1.008 1.106 P值 0.047 0.157 0.316 0.271

2.2 兩組患者3個月臨床療效比較 見表3。

表3 兩組患者3個月臨床療效比較（±s）

表3 兩組患者3個月臨床療效比較（±s）

組別 n NIHSS評分 BI評分 mRS評分洼田飲水評分觀察組 48 3.0±1.7 79.0±10.9 1.9±0.9 1.9±0.7對照組 49 3.8±1.6 71.4±11.6 2.2±1.0 2.3±0.6 t值 2.731 -2.338 2.049 2.110 P值 0.008 0.022 0.043 0.038

2.3 兩組患者4周安全性比較 見表4。注：*為Fisher值，下同

表4 兩組患者4周安全性比較［n（%）］

2.4 兩組患者3個月安全性比較 見表5。

表5 兩組患者3個月安全性比較［n（%）］

2.5 不良反應 觀察組患者3例出現輕度腹瀉，持續2～4 d，＜3次/d，1例輕度胃部不適。對照組1例輕度腹瀉，持續2 d，＜3次/d，1例持續2 d輕度頭昏。均未使用藥物治療后自行恢復。

3 討論

急性缺血性中風是我國最常見致殘致死性腦血管疾病。目前最有效的藥物為rt-PA，其能快速溶解血栓開通腦部動脈，挽救缺血半暗帶中的神經元，改善神經功能缺損癥狀［8］。但rt-PA使腦部動脈再通后又有34%的患者再閉塞，且再通后易繼發缺血再灌注損傷［1］。為提高rt-PA的臨床治療效果，既往對rt-PA靜脈溶栓同時抗血小板聚集或抗凝或擴張血管等治療行大量研究，結果均顯示腦出血和死亡風險增加［2］。傳統中醫學認為“中風”主要是由于情志郁怒、飲食不節、煩勞過度等所致。臨床多表現為本虛標實證，病機主要為氣血兩虛導致血運受阻、血液凝滯，引起脈絡瘀阻出現偏側肢體癱瘓。因此臨床上常選用補陽還五湯進行補氣活血的治療方法。補陽還五湯方中重用黃芪大補元氣，當歸活血通絡，赤芍、紅花、桃仁、川芎和地龍協助活血祛瘀通絡等作用。本資料結果顯示，氣虛血瘀型缺血性中風患者rt-PA靜脈溶栓后立即服用補陽還五湯，連續服用4周后患者的NIHSS評分較對照組明顯降低，但BI評分，mRS評分和洼田飲水評分未見明顯改善；而隨訪3個月后NIHSS評分和mRS評分和洼田飲水評分明顯降低，BI評分明顯升高。提示補陽還五湯短期療效明確但有限，遠期療效更明顯。

補陽還五湯短期和遠期療效主要與其藥理機制相關。補陽還五湯為復方制劑，生物活性成分多，作用機制復雜。腦組織缺血后釋放大量的興奮性氨基酸如谷氨酸和天冬氨酸，大量堆積后激活對應的氨基酸受體，引起神經細胞過度去極化，Na+、Cl-和H2O進入細胞內引起細胞水腫壞死。WANG 等［9］發現補陽還五湯具有抑制興奮性氨基酸的釋放，減輕其毒性作用，還可以抑制氧化應激反應。張穎等［10］研究發現補陽還五湯可以提高缺血腦組織中的超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低丙二醛（MDA）的含量。腦缺血后腦組織IL-6、NF-kB和TNF-α等炎癥因子和血清CRP明顯增高，狄美琪等［11］發現補陽還五湯能顯著減低這些炎癥因子水平，發揮抗炎保護腦組織作用。此外研究還發現補陽還五湯可提高缺血腦組織血管內皮生長因子（VEGF）的表達促進血管再生，下調缺血腦組織Caspase-3的表達而抑制神經元凋亡［12］。吳向梅等［13］研究提示補陽還五湯對缺血性中風的遠期效果明顯。

既往大量研究顯示補陽還五湯治療急性缺血性中風安全性高。路永坤等［14］研究補陽還五湯對rt-PA靜脈溶栓后出血性轉化的影響，發現補陽還五湯能降低溶栓后出血轉化率。本資料結果顯示，rt-PA靜脈溶栓后立即服用補陽還五湯4周，腦出血、腦梗死再發、消化道出血、肺部感染、肝功能異常和腎功能異常的發生率與對照組差異無統計學意義；隨訪3個月，雖然腦出血、腦梗死再發、消化道出血和肝功能異常發生率增高，但與對照組比較差異無統計學意義。提示補陽還五湯聯合rt-PA治療急性缺血性中風安全性高。主要原因為補陽還五湯為復方制劑，多種有效成分，避免單一藥物高濃度所起的副作用，臨床使用安全性高［15］。