NSE、D-二聚體及HCY檢測對急性腦梗死患者預后的評估價值

李晶，邵勇，任漪清

復旦大學附屬華東醫院神經內科，上海200042

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是急性腦血栓形成、腔隙性腦梗死和腦栓塞等急性缺血性腦卒中的總稱，是由于腦組織供血動脈血流減少、中斷導致腦組織急性缺血缺氧、壞死軟化，是神經內科最常見的疾病之一，約占腦卒中的70%[1]。ACI病情多呈進展性變化，病初CT及MRI無法準確評估患者危險程度及預后。為有效改善ACI預后，檢測血清中相關標志物以監測病情變化、治療效果及評估預后逐漸受到重視。既往研究表明，D-二聚體(D-Dimer)等凝血功能指標、神經元特異性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)等神經功能損傷標志物及同型半胱氨酸(homocysteine，HCY)等與ACI存在密切關聯[2]。本研究旨在探討NSE、D-二聚體、HCY在ACI預后評估中的應用價值，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月至2019年4月期間在復旦大學附屬華東醫院神經內科就診的150例ACI患者作為研究對象(ACI組)，所有患者均符合中國急性缺血性腦卒中診治指南(2010版)[1]中的診斷標準：(1)急性起病；(2)局灶性神經功能缺損(少數為全面神經功能缺損)；(3)癥狀和體征持續數小時以上；(4)腦CT或MRI排除腦出血和其他病變；(5)腦部CT或MRI發現有責任梗死病灶。其中男性81例，女性69例；年齡57～69歲，平均(57.84±4.70)歲。選擇同期健康體檢者150例作為對照組，其中男性79例，女性71例；年齡57～69歲，平均(57.69±4.64)歲。兩組受檢者的年齡、性別比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經我院倫理委員會批準。

1.2 病例選擇(1)納入標準：①符合中國急性缺血性腦卒中診治指南(2010版)中的診斷標準[1]；②首次發病，且于24 h內經頭顱CT或MRI確診。(2)排除標準：①合并精神類疾病者；②合并腦出血、顱內腫瘤者；③既往重大腦外傷及腦部手術病史者；④合并重要臟器嚴重功能損害、自身免疫性疾病者。

1.3 研究方法

1.3.1 病灶體積計算 根據患者發病48 h內的MRI采用Pullicion公式計算患者腦梗塞病灶體積，病灶體積(cm3)=長(cm)×寬(cm)×CT或MRI掃描陽性層數/2。根據病灶體積大小，將ACI患者分為小體積梗死組(病灶體積＜4.0 cm3)46例，中體積梗死早(4.1～10.0 cm3)62例，和大體積梗死組(＞10.0 cm3)42例。

1.3.2 預后判斷 根據患者發病后3個月的電話隨訪結果，采用改良的Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)[3]評分評估患者殘疾程度，評分越高提示預后越差，將mRS≤2分患者分為預后良好組(102例)，mRS＞2分患者或死亡者納入預后不良組(48例)。

1.3.3 觀察指標 所有研究對象于入組第二天早晨空腹抽靜脈血3 mL，靜置于室溫30 min，3 000 r/min離心10 min，分離血清備用。采用德國羅氏診斷有限公司的2010型電化學發光檢測儀器及相應試劑盒檢測血清中NSE水平，具體操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。采用OLYMPUS公司的AU2700型全自動生化分析儀及配套試劑盒檢測患者HCY水平。采用BEcompactXR血凝儀檢測D-二聚體水平。

1.4 統計學方法 采用SPSS22.0統計軟件對數據進行統計學分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，多組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析指標NSE、D-二聚體、HCY對ACI患者預后判斷的價值。檢驗水準α=0.05，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組受檢者的NSE、D-二聚體和HCY水平比較ACI組患者的NSE、D-二聚體、HCY水平明顯高于對照組，差異均有顯著統計學意義(P＜0.01)，見表1。

表1 兩組受檢者的NSE、D-二聚體和HCY水平比較(±s)

表1 兩組受檢者的NSE、D-二聚體和HCY水平比較(±s)

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2.2 ACI組不同病灶大小患者間的NSE、D-二聚體和HCY水平比較 方差分析結果顯示，ACI組中不同病灶大小患者間的NSE、D-二聚體、HCY水平比較差異均有統計學意義(P＜0.05)。LSD-t兩兩分析結果顯示，小體積梗死組NSE、D-二聚體、HCY水平顯著低于中體積梗死組，中體積梗死組NSE、D-二聚體、HCY水平顯著低于大體積梗死組，差異均有顯著統計學意義(P＜0.05)，見表2。

表2 ACI組不同病灶大小患者間的NSE、D-二聚體和HCY水平比較(±s)

表2 ACI組不同病灶大小患者間的NSE、D-二聚體和HCY水平比較(±s)

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2.3 ACI組不同預后患者間的NSE、D-二聚體和HCY水平比較 預后不良組患者的NSE、D-二聚體、HCY水平明顯高于預后良好組，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 ACI組不同預后患者間的NSE、D-二聚體和HCY水平比較(±s)

表3 ACI組不同預后患者間的NSE、D-二聚體和HCY水平比較(±s)

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2.4 NSE、D-二聚體、HCY對ACI患者預后不良的判斷價值NSE、D-二聚體、HCY對ACI患者預后不良診斷價值的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.64、0.75、0.76，三者聯合的AUC為0.80，見表4和圖1。

表4 NSE、D-二聚體、HCY對ACI患者預后不良預測價值的ROC分析

圖1 NSE、D-二聚體、HCY聯合檢測對ACI患者預后不良預測價值的ROC曲線

3 討論

隨著社會老齡化發展，ACI已經成為我國致殘率及致死率最高的疾病[4-5]，隨著人們生活方式的改變，其發病率逐年上升的趨勢，并呈現出年輕化趨勢[6]，對患者生活質量及生命安全構成巨大威脅，對社會及家庭造成嚴重經濟負擔[7]。尋找合適的生化標志物以監測病情變化、評估治療效果及預測患者轉歸具有重要的臨床價值[2]。

既往研究表明，HCY、尿酸、纖維蛋白原等不同類別的生物標志物與ACI預后的關系密切，在腦梗死病情的進展中發揮著不同作用[8]。HCY是蛋氨酸去甲基化向半胱氨酸轉化過程中一種重要的含硫氨基酸，參與體內多種細胞的甲基化過程，并通過超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)和過氧化物酶損傷血管內皮細胞，促進血小板凝集及脂質沉積，導致動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)斑塊及血栓的形成。HCY可通過損害FA/BRCA1通路而導致DNA損傷的積累，促進細胞凋亡，發揮神經毒性作用[9]。研究表明，高血壓患者HCY水平越高，發生ACI的風險越大，血壓正常人群中高HCY血癥者腦梗死的發生率是HCY水平正常者的8.2倍[10-11]。NSE是一種特異性存在于腦組織神經元和神經內分泌細胞中的酸性可溶性蛋白酶，參與腦組織糖酵解過程中2-磷酸甘油向磷酸烯醇式丙酮酸的轉化。當中樞神經系統發生缺血、缺氧時，腦細胞能量代謝障礙、神經元細胞膜完整性及血腦屏障被破壞，NSE基因表達上調、NSE合成和分泌增加，細胞內NSE溢出釋放入細胞間質并進入血液，引起血液中NSE水平升高。血液高凝狀態是ACI主要的臨床表現之一[12]，D-二聚體是纖維蛋白單體交聯后經纖溶酶水解產生的降解產物，可激活補體系統，促進白細胞釋放蛋白酶，損壞血栓纖維帽及血管內膜，造成平滑肌硬化、增生及血管通透性升高，促進AS斑塊進展及血栓形成，是反映ACI患者凝血功能的重要指標之一。

本研究中，ACI患者NSE、D-二聚體、HCY水平顯著高于健康人群，且ACI患者NSE、D-二聚體、HCY水平與病灶大小密切相關，梗死體積越大，NSE、D-二聚體、HCY水平越高，預后不良組ACI患者NSE、D-二聚體、HCY水平顯著高于預后良好組，該結果與既往研究結果一致[13-14]。劉麗麗[15]對206例老年ACI患者HCY水平進行調查，結果發現NHISS分級輕型、中型、重型患者HCY水平逐漸升高，隨訪1個月發現無致殘和死亡結局的ACI患者Hcy水平低于致殘及死亡ACI患者，致殘ACI患者HCY水平低于死亡ACI患者。黃攀等[16]研究表明，ACI患者血漿D-二聚體水平升高先于CT等影像學改變，具有良好的反應性。郎英[17]對104例急性老年腦梗死患者進行隨訪研究發現，死亡患者D-二聚體水平顯著高于存活組。曾雅莉等[18]對123例ACI老年患者進行研究，結果發現發病7～10 d后發生出血轉化的腦梗患者D-二聚體水平顯著高于出血轉化(hemorrhagic transformation，HT)者，提示D-二聚體對分析老年ACI患者HT風險有重要臨床意義。但目前NSE水平與神經功能受損程度評分NIHSS評分的關系無一致定論，有研究對90例不同梗死面積的ACI患者NSE水平進行分析發現，血清NES水平與神經功能缺損程度(r=0.562)[12]。蔡楠等[13]對103例ACI患者進行研究發現，不同病情嚴重程度間NSE水平無顯著差異，且與ACI患者預后存在顯著相關性。分析原因可能與不同部位相同體積的梗死引起神經損傷的程度不同有關。本研究中，ROC分析結果顯示，NSE、D-二聚體、HCY對ACI患者預后不良具有一定判斷價值(AUC=0.64，AUC=0.75，AUC=0.76)，三者聯合檢測對預后判斷，其敏感度高于三者單獨檢測(AUC=0.80)，提示三者聯合可以在一定程度上作為判定腦梗死患者預后的預測方法。

綜上所述，ACI患者NSE、D-二聚體、HCY水平在一定程度上可評估其預后情況，聯合檢測具有重要的臨床應用價值。