先兆流產早期血清Hcy、TPOAb、TGAb水平的變化及其預后分析

陳愛蘭，曾小變，羅婕妤

湛江市第二人民醫院婦產科，廣東 湛江524000

早期先兆流產主要指于妊娠12周前陰道出現少量暗紅色出血，并伴隨陣發性腰痛或腹痛，但盆腔檢查宮口未開、胎膜未破，且子宮大小與孕周符合[1]。早期先兆流產嚴重影響孕婦的身心健康。造成早期先兆流產的原因主要有染色體異常、黃體功能不全、單基因突變、多囊卵巢、孕激素不足、雌激素過多、子宮內膜異位[2]。也有研究表明，血清同型半胱氨酸(Hcy)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)水平異常也會對妊娠造成不良影響，屬于早期先兆流產的危險因素[3-4]。筆者對早期先兆流產保胎孕婦的血清Hcy、TPOAb、TGAb水平進行檢測并隨訪至妊娠結束，以探究早期先兆流產與血清Hcy、TPOAb、TGAb水平的相關性以及藥物治療后的妊娠結局。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取湛江市第二人民醫院婦產科于2019年1月至2020年10月收治的79例因早期先兆流產行保胎治療的孕婦進行研究(保胎組)。根據甲狀腺功能分為甲功正常組(n=43)和甲減組(n=36)。早期先兆流產診斷標準[5]：①血或尿人絨毛膜促性腺激素(HCG)呈陽性；②停經時間短于12周；③基礎體溫(BBT)保持高溫曲線；④B超顯示孕囊、胚胎(胎兒)、子宮大小的發育與孕周相符；⑤婦科檢查妊娠產物未排出，宮頸口未開，胎膜未破；⑥陰道流血量少于月經量，并伴隨腰酸、下墜感、下腹疼痛。甲狀腺功能減退診斷標準[6-7]：①臨床表現為乏力、怕冷、便秘、面頰和眼瞼虛腫、心動過緩、皮膚粗糙干燥、毛發稀疏、心包積液、黏液性水腫；②促甲狀腺激素(TSH)超過2.5 uIU/mL，血清游離甲狀腺素(FT4)不足0.93 ng/dL；③甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性：TPOAb超過34 IU/mL，抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAbb)陽性：TGAb超過100 IU/mL。納入標準：(1)符合上述診斷標準者；(2)臨床資料完整者；(3)首次孕期確診為甲狀腺功能低下者。排除標準：①既往存在下丘腦疾病、自身免疫性疾病、垂體疾病以及甲狀腺疾病者；②合并造血系統、肝、腎、心、腦血管疾病者；③停經時間超過12周者；④葡萄胎、以為妊娠、生化妊娠者。甲功正常組孕婦年齡21～39歲，平均(30.89±4.15)歲；孕周7～11周，平均(8.35±1.12)周。甲減組孕婦年齡22～40歲，平均(30.91±4.22)歲；孕周6～11周，平均(8.17±1.09)周。另選取79例同期于本院產檢的正常孕婦作為對照組，年齡22～38歲，平均(30.87±4.20)歲；孕周7～11周，平均(8.28±1.10)周。所有入選孕婦均經臨床確診為宮內單胎妊娠。三組孕婦的基線資料比較差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬均知情并簽署同意書。

1.2 檢測方法 于孕婦入院次日采集空腹外周靜脈血6 mL，按照4 mL、2 mL分別放入抗凝管中，其中4 mL振蕩混勻后離心(時間：30 min，轉速：2 000 r/min)收集上清液，置于-20℃環境待檢；應用酶循環法對血清同型半胱氨酸(Hcy)水平進行檢測，試劑盒購自美國BD公司，操作完全按照說明書進行。另外2 mL加入抗凝劑后室溫靜置24 h，之后離心(時間：10 min，轉速：3 000 r/min)分離血清，并置于-80℃環境待檢；應用美國雅培公司生產型號為ARCHITECT i4000S的全自動化學發光免疫分析儀，采用化學發光法對甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)水平進行檢測，試劑盒購自美國雅培公司，操作完全按照說明書進行。

1.3 治療方法(1)先兆流產治療：孕酮超過25 ng/mL者，叮囑患者避免劇烈運動，多臥床休息。孕酮在10～25 ng/mL者，行黃體酮(生產廠商：廣州白云山明興制藥有限公司；批準文號：H44020229；規格：1 mL：20 mg×10支)注射治療，每日1次，每次20～40 mg；同時給予地屈孕酮[生產廠商：Abbott Biologicals B.V.(荷蘭)；批準文號：H20170221；規格：10 mg×20片]口服治療，每日2次，每次10 mg，每周行1次孕酮(P)和人絨毛膜促性腺激素(β-HCG)水平檢測，每2周行1次B超檢測，當P＞25 ng/mL后停止黃體酮注射治療，僅服用地屈孕酮至12周。(2)甲減治療：給予左甲狀腺激素鈉片治療，1次/d，每次25～50 mg，于清晨起床后服用，每2～4周行1次FT4、TSH以及游離三碘甲腺原氨酸(FT3)水平檢測，根據患者恢復情況調整用藥，并用藥至分娩。

1.4 觀察指標(1)比較保胎組孕婦和對照組的血清Hcy、TPOAb、TGAb水平；(2)分析血清Hcy、TPOAb、TGAb水平與先兆流產的相關性；(3)比較甲功正常孕婦與甲減孕婦的TPOAb、TGAb陽性檢出率；(4)隨訪至妊娠結束，比較甲功正常孕婦與甲減孕婦的妊娠結局。

1.5 統計學方法 應用SPSS19.0統計軟件進行數據分析，計量資料符合正態分布，以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Spearman秩相關分析法分析血清Hcy、TPOAb、TGAb水平與早期先兆流產的相關性，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組孕婦的血清Hcy、TPOAb、TGAb水平比較 保胎組孕婦的血清Hcy、TPOAb、TGAb水平明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組孕婦的血清Hcy、TPOAb、TGAb水平比較(±s)

表1 兩組孕婦的血清Hcy、TPOAb、TGAb水平比較(±s)

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2.2 血清Hcy、TPOAb、TGAb水平與先兆流產的相關性 血清Hcy、TPOAb、TGAb水平與早期先兆流產呈正相關(P＜0.05)，見表2。

表2 血清Hcy、TPOAb、TGAb水平與先兆流產的相關性

2.3 甲功正常組和甲減組孕婦的TPOAb、TGAb陽性率比較 甲減組孕婦TPOAb、TGAb陽性檢測率較甲功正常組明顯更高，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 甲功正常組和甲減組孕婦的TPOAb、TGAb陽性率比較[例(%)]

2.4 甲功正常組和甲減組孕婦的妊娠結局比較 治療后，隨訪至妊娠結束，甲功正常組和甲減組孕婦的保胎結局比較差異無統計學意義(χ2=0.503，P=0.478＞0.05)，見表4。

表4 甲功正常組和甲減組孕婦的妊娠結局比較[例(%)]

3 討論

妊娠期凝血功能增強是一種正常的生理現象，該現象在孕婦產后可有效止血，但持續血液異常高凝狀態與先兆流產關系密切，并可能導致胎盤梗死、胎盤早剝、胎兒和孕婦死亡的風險[8]。血清Hcy是一種蛋氨酸和半胱氨酸的代謝產物，屬于含巰基的氨基酸，其水平受到維生素B12和葉酸影響，當葉酸缺乏時水平明顯上升，主要通過損傷血管內皮細胞增強血小板功能，使得低密度脂蛋白(LDL)氧化，增殖血管平滑肌細胞形成血栓而引發凝血功能異常，最終造成不良的妊娠結局[9]。

妊娠期甲狀腺功能異常有甲狀腺功能減退、低T4血癥、甲狀腺功能亢進等，其中以甲減較為常見[10]。妊娠期甲狀腺生理功能狀態改變引發甲減，而胎兒所需的甲狀腺素在孕早期主要源于母體，因此，胎兒腦力和其他器官發育將受到嚴重影響，致使不良妊娠結局[11]。

本文將早期先兆流產患者與正常孕婦納入研究，分別對其血清Hcy、TPOAb、TGAb水平進行檢測，發現早期先兆流產患者血清Hcy、TPOAb、TGAb水平顯著升高，表明早期先兆流產孕婦血清Hcy、TPOAb、TGAb表達均異常。進一步研究結果發現，血清Hcy、TPOAb、TGAb水平與早期先兆流產呈正相關，這可能是因為血清Hcy可通過影響凝血-纖溶系統引發凝血功能異常而發生先兆流產[12]；而甲減導致先兆流產的機制較為復雜，可能是因為血清TPOAb、TGAb直接作用于胎盤引發先兆流產，也可能是因為血清TPOAb、TGAb陽性率增加引發先兆流產，還可能是因為甲狀腺功能異常導致甲狀腺合成甲狀腺素難以滿足妊娠需求，從而使得血漿中甲狀腺素水平較低，血清TPOAb、TGAb水平升高引發先兆流產，或者是因為血清TPOAb、TGAb交叉免疫減少了HCG對卵巢黃體上受體的抑制，黃體導致功能不全，使類固醇激素生成減少，進而減少雌激素和孕酮產生，引發先兆流產[13]。

相關研究結果顯示，TPOAb、TGAb為甲狀腺自身抑制性抗體，兩者可通過抑制抗甲狀腺過氧化物酶(TPO)活性抑制甲狀腺素合成，引發甲減，并激活自身免疫系統，作用于胎盤、HCG以及透明帶上，影響妊娠結局[14-15]。本研究中，甲減患者TPOAb、TGAb陽性檢測率均較甲功正常患者更高，與上述研究結果一致。同時，本研究79例早期先兆流產患者中甲功正常者43例，甲減者36例，甲減患者給予藥物治療后，隨訪其妊娠結局發現，其與甲功正常者保胎結局無顯著差異，說明甲減患者早期及時給予有效的藥物治療可明顯提高保胎成功率，改善妊娠結局[16]。

綜上所述，血清Hcy、TPOAb、TGAb水平與早期先兆流產發生具有一定相關性，且甲狀腺功能減退是主要原因之一，可通過藥物治療提高保胎率，改善妊娠結局。