胸腺五肽聯合常規抗結核化療方案在復治涂陽肺結核治療中的應用

刁利霞，吳宇平，鄧俊亮

1.江門市新會區人民醫院感染性疾病科，廣東 江門529100；2.江門市新會區中醫院葵湖院區綜合內科一區，廣東 江門529100；3.江門市新會區人民醫院呼吸與危重癥醫學科二區，廣東 江門529100

肺結核是一種結核分歧桿菌感染誘發的經呼吸道傳播的慢性傳染性疾病，其在我國發病率較高，是最重要的傳染病之一[1]。初治肺結核患者接受早期診斷以及規范化治療是控制疾病進展、改善患者預后及降低病死率的關鍵措施，但是如果治療不及時或者治療措施不規范，則初治肺結核的病情容易進展及反復，發展為復治肺結核[2]。近年來，在本病治療中遇到的最大的難題在于結核分枝桿菌耐藥情況有越來越重的趨勢，而復治涂陽肺結核患者則是耐藥的高危人群，使治療難度進一步加重；此外，這類患者非常容易造成結核病的傳播，是目前結核病控制中的重點人群。復治涂陽肺結核發病機制復雜，研究認為在其發生、發展過程中，免疫功能低下、炎性因子的異常表達發揮著重要作用[3]。目前，針對復治涂陽肺結核的治療方案仍然是標準的抗結核藥物化療，雖然可以促進病灶在一定程度上的吸收、痰菌的轉陰，但總體療效并不理想。胸腺五肽在臨床上的應用較為廣泛，是一種具有免疫增強作用的藥物，在肺結核患者的輔助治療中具有確切的療效[4]。本研究對復治涂陽肺結核的治療中胸腺五肽的應用價值進行了觀察，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇新會區人民醫院于2015年4月至2019年10月期間收治的184例復治涂陽肺結核患者為研究對象。納入標準：①符合肺結核診斷標準[5]；②初治失敗或者不規范抗結核藥物時間≥2個月；③痰液涂片分枝桿菌陽性。排除標準：①初治肺結核患者；②合并肺外其他部位結核或嚴重肝腎功能異常、惡性腫瘤患者；③妊娠期或哺乳女性；④對胸腺五肽或抗結核治療藥物過敏者；⑤各類精神類疾病患者。根據隨機數字法法對患者分為觀察組和對照組各92例。兩組患者的基線資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者的基線資料比較

1.2 治療方法 對照組患者完善相關檢查，排除禁忌后采用左氧氟沙星+3HRZE/6HRE方案治療，即：異煙肼(H)(0.3 g，qd)、利福平(R)(0.45 g，qd)、乙胺丁醇(E)(0.75 g，qd)、吡嗪酰胺(Z)(0.5 g，tid)以及左氧氟沙星片，口服，0.25 g，bid；治療3個月后停用吡嗪酰胺(Z)，余治療藥物(H，R，E，V)繼續服用，總療程9個月。觀察組患者的基礎治療同對照組，但是前3個月進一步聯合應用胸腺五肽治療，用法：胸腺五肽注射液(北京雙鷺藥業股份有限公司)，1 mg/次，肌肉注射，每天1次，應用3個月。

1.3 觀察指標與檢測方法(1)比較兩組患者治療前后的血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-4(IL-4)及干擾素-γ(IFN-γ)水平。患者均抽取空腹靜脈血，離心并進一步分離血清，然后將血清保存于-70℃的條件下待測。采用酶聯免疫吸附法測定血清IL-4、IFN-γ、TNF-α水平，操作步驟均按試劑盒說明書進行。(2)比較兩組患者的臨床療效。治療期間每隔2個月進行1次痰結核桿菌涂片檢查，并記錄痰菌轉陰情況。治療前后進行肺部CT檢查，治療后患者的病灶吸收后直徑為原來直徑的1/2及以下即判斷為病灶吸收，空洞閉合縮小也同樣指治療后的空洞直徑在原來直徑的1/2及以下。

1.4 統計學方法 應用SPSS19.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差(±s)表示，兩組間均數比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后的血清TNF-α、IL-4及IFN-γ水平比較 治療前，兩組患者的血清TNF-α、IL-4及IFN-γ水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者TNF-α、IL-4及IFN-γ水平較治療前明顯降低，且觀察組降低更加明顯，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

2.2 兩組患者的臨床療效比較 治療后，觀察組患者的痰菌轉陰率、病灶吸收率及空洞閉合縮小率明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表2 兩組患者治療前后的血清TNF-α、IL-4及IFN-γ水平比較(±s，ng/mL)

表2 兩組患者治療前后的血清TNF-α、IL-4及IFN-γ水平比較(±s，ng/mL)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

?

表3 兩組患者的臨床療效比較[例(%)]

3 討論

肺結核的發病率和病死率在我國所有傳染病中均處于首位，臨床上以咳嗽、潮熱、咯血以及消瘦、盜汗等癥狀為主[6]。本病是以呼吸道為主要傳播途徑的慢性傳染性疾病，需要接受抗結核藥物規范及長期治療，但很多患者及家屬無法認識到全程、規律用藥的重要性，因此用藥依從性較差而造成初治失敗；另一方面，耐藥性是結核分枝桿菌重要的生物學特性之一，在規范抗結核治療過程中其耐藥發生率較高，也成為結核初始治療失敗的重要原因，導致復治涂陽肺結核的發生率明顯升高[7-8]。所謂復治涂陽肺結核是患者初始治療不成功，或者雖然經過全程規范用藥，但是患者痰菌抗酸染色再次復陽[9]。臨床上因為結核耐藥現象較為普遍，進一步增加了復治菌陽性肺結核治療難度。復治涂陽肺結核患者作為本病傳播過程中的重要傳染源[10]，也是當前結核病控制中的重點對象。因此，對復治涂陽肺結核病進行積極防治具有重要的臨床意義。

隨著對肺結核發病機制研究的深入，目前認識到肺結核患者機體由于結核桿菌侵襲及刺激，機體發生炎性因子介導的一系列免疫反應，其中起著主導作用的為細胞免疫[11]。劉雙紅[12]研究證實，肺結核患者出現外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平的明顯下降，說明肺結核患者細胞免疫功能降低明顯。因此，改善患者的免疫功能理論上對提高化療效果具有重要意義。胸腺五肽是一種有較強生物活性的多肽類物質，由新生小牛胸腺組織所提取，進入體內后可以對T淋巴細胞起到刺激作用進而導致多種淋巴因子的產生，起到增強機體免疫功能的作用[13]。本研究對觀察組患者在常規化療的基礎上進一步聯合應用胸腺五肽予以治療，結果發現治療后觀察組痰菌轉陰率、病灶吸收率及空洞閉合縮小率與對照組比較均有明顯升高，差異均有統計學意義(P＜0.05)。說明了在常規抗結核藥物治療的基礎上加用胸腺五肽進行治療，可以進一步提高患者的痰菌轉陰率，促進病灶的吸收和空洞的閉合，進而提高臨床療效。

T淋巴細胞是細胞免疫功能的重要構成部分，在淋巴因子作用下CD4+T淋巴可以分化為兩類輔助性T細胞即Th1和Th2，可激活巨噬細胞并使其發揮對結核分枝桿菌的抑制和殺滅作用[14]。有研究表明，在肺結核患者的免疫系統中，Th1/Th2的平衡意義重大，結核分枝桿菌感染可以引起T淋巴細胞亞群成分的紊亂及活性降低，進而損傷患者的細胞免疫功能[15]。IFN-γ是由特異性抗原刺激T淋巴細胞后生成的一種細胞因子，具有多種生物活性，可有效促進Th1細胞的增殖；IL-4則是一種Th2型細胞因子，對Th1細胞的表達起到抑制作用[16]。另有研究證實，結核分枝桿菌感染后可刺激機體釋放TNF-α，進而促進巨噬細胞、粘附因子的活化而產生級聯效應。本研究對兩組患者治療前后血清TNF-α、IL-4及IFN-γ水平的變化進行了觀察，發現治療前兩組患者間比較，差異均無統計學意義(P＞0.05)；但是治療后，與治療前比較兩組患者血清TNF-α、IL-4及IFN-γ水平均有明顯的降低，且其在觀察組降低更加明顯，差異均有統計學意義(P＜0.05)，這與胸腺五肽可有效調節T淋巴細胞亞群的構成比例，促使Th1/Th2趨于平衡的作用機制有關，進而提高了常規抗結核藥物的臨床療效。

綜上所述，胸腺五肽聯合常規化療應用于復治涂陽肺結核能顯著提高標準化療的療效，這與胸腺五肽能降低患者血清炎性因子、提高免疫功能等機制有關。